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苦参碱通过抑制CBS/H2S/ATP5A通路诱导肝毒性

Matrine induces hepatotoxicity by inhibiting CBS/H2S/ATP5A pathway

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摘要目的研究苦参碱(matrine,MT)的肝脏毒性作用及机制.方法将L02细胞与小鼠暴露于MT后,检测MT对肝细胞活力、活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平、线粒体功能、细胞凋亡及胱硫醚β合酶(cystathionine β-synthase,CBS)/硫化氢(H2S)/ATP 合成酶α亚基(ATP synthase F1 subunit alpha,ATP5A)通路的影响.结果与对照组相比,MT能抑制L02细胞存活率、降低CBS水平与ATP5A硫巯基化(SH-ATP5A)、增加ROS、降低线粒体膜电势、抑制H2S与ATP生成,最终活化caspase-3,诱导细胞凋亡(P＜0.05).此外,MT能损伤小鼠肝功能、使肝脏病理改变,伴有CBS与SH-ATP5A水平下降、H2S与ATP生成减少,以及caspase-3活化(P＜0.05).蛋氨酸或硫氢化钠均可通过提高胞内H2S水平,减轻MT对L02细胞及小鼠肝脏的毒性作用(P＜0.05).结论 MT通过抑制CBS/H2S/ATP5A通路活性,使ROS堆积、线粒体功能障碍、caspase-3活化,引起肝细胞凋亡.提高胞内H2S水平,能增加ATP5A的S-巯基化修饰,从而减轻MT的肝毒性.