去甲阿佐昔芬与谷胱甘肽的结合及其对谷胱甘肽转移酶的抑制作用

Adduction of desmethylarzoxifene with glutathione and their inhibitory effect on glutathione S-transferase

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摘要目的探讨阿佐昔芬代谢产物去甲阿佐昔芬与谷胱甘肽及谷胱甘肽转移酶的相互作用.方法 SD大鼠ip注射去甲阿佐昔芬10 mg·kg-1溶液,每天1次,连续3d,第4天处死大鼠,提取肝内去甲阿佐昔芬与谷胱甘肽结合产物,利用高效液相色谱-质谱分析比较和鉴定去甲阿佐昔芬在肝微粒体和大鼠肝内的谷胱甘肽结合产物.雷洛昔芬20 μmol· L-1,4-羟基他莫昔芬20 μmol·L-1和去甲阿佐昔芬20 μmol· L-1分别加入大鼠肝微粒体系中孵育30 min后,应用试剂盒测定谷胱甘肽转移酶活性,考察其对谷胱甘肽转移酶的体外抑制作用,并测定了去甲阿佐昔芬0,5,10,20和30 μmol·L-1对谷胱甘肽转移酶的抑制强度.结果体内实验表明,去甲阿佐昔芬代谢产物可在大鼠肝中形成谷胱甘肽结合物.质谱分析鉴定其主要成分为去甲阿佐昔芬双醌甲基化合物与谷胱甘肽的单价结合物.体外的酶活性测定表明,去甲阿佐昔芬能浓度依赖地抑制谷胱甘肽转移酶活性,去甲阿佐昔芬20 μmol·L-1可以抑制谷胱甘肽转移酶90％以上的活性.与雷洛昔芬和4-羟基他莫昔芬相比,去甲阿佐昔芬是最强的抑制剂,在相同浓度下,其抑制率显著高于雷洛昔芬和4-羟基他莫昔芬(P＜0.01).结论阿佐昔芬的代谢产物具有较强的反应性,可能会与生物分子中的巯基发生共价结合.其在临床上的长期生物学效应值得进一步探讨.

作者余波澜 ^[1] 郭小桥 ^[1] 司沙沙 ^[1] 学术成果认领

作者单位广州医学院第三附属医院妇产科研究所,广东广州,510150 ^[1]

关键词阿佐昔芬去甲阿佐昔芬醌类谷胱甘肽转移酶抑制作用 arzoxifene desmethylarzoxifene quinones glutathione transferase inhibitory action

主题词谷胱甘肽转移酶(Glutathione Transferase)谷胱甘肽(Glutathione)大鼠(Rats)醌类(Quinones)代谢(Metabolism)

分类号 R984

栏目名称论著

DOI 10.3867/j.issn.1000-3002.2013.03.009

发布时间 2013-10-18

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