精神分裂症的潜在精准药物靶标:细胞特异的组胺受体

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摘要目的精神分裂症的发病机制尚不明确,其现有治疗药物疗效不理想、副作用较多.组胺与精神分裂症的发生密切相关,前期研究发现组胺受体存在细胞特异性功能.因此,本课题拟探究不同神经元上组胺受体在精神分裂症发生中的作用,并寻找精准治疗靶点.方法利用Cre/loxp技术构建特异性敲除不同神经元上组胺受体的小鼠,并通过行为学、电生理、微透析等技术以及人脑样本进行探究.结果胆碱能神经元上H1受体缺失引起小鼠产生精神分裂症阴性症状行为表型,并且有阴性症状患者的脑样本中基底前脑胆碱能神经元上H1受体表达下降.进一步发现可能是由于H1受体缺失后,投射至前额叶皮层的基底前脑胆碱能神经元功能降低,进而破坏了前额叶皮层锥体神经元的兴奋/抑制平衡.谷氨酸能神经元上H2受体缺失引起小鼠产生精神分裂症样阳性阴性症状相关行为表型,可能是内侧前额叶皮层谷氨酸能神经元上H2受体缺失后,HCN通道介导电流增加,进而引起神经元兴奋性降低导致的,并且精神分裂症患者的前额叶皮层谷氨酸神经元上H2受体表达下降.结论胆碱能神经元上H1受体和谷氨酸能神经元上H2受体参与精神分裂症阳性和阴性不同症状发生,为精神分裂症的发病机制提供了"组胺受体假说",并为精神分裂症的治疗提供了潜在精准药物靶点.