摘要目的 探究G蛋白信号转导偏向性μ-阿片受体激动剂SWG-LX-33的镇痛药效及不良反应.方法 ① 将稳定转染μ-阿片受体的人胚胎肾细胞(HEK-293)分为溶剂对照组、SWG-LX-33 0.1、1、10、100、1 000、10 000 nmol·L-1组和吗啡0.1、1、10、100、1 000、10 000 nmol·L-1组,试剂盒测定细胞内环磷酸腺苷(cAMP)含量;将瞬时转染编码μ-阿片受体-小BiT(MOR-SmBiT)融合蛋白的质粒和编码大BiT-β-抑制蛋白2(LgBiT-β-arrestin2)融合蛋白的质粒的HEK-293细胞分为溶剂对照组、SWG-LX-33 1、10、100、1 000、10 000 nmol·L-1组、[D-丙氨酸 2,N-甲基苯丙氨酸 4,甘氨醇]-脑啡肽(DAMGO)10、100、1 000、10 000、100 000 nmol·L-1组和吗啡0.1、1、10、100、1 000 nmol·L-1组,采用Nano-Glo活细胞检测试剂盒检测受试化合物对β-arrestin2募集的影响.② 将ICR雄性小鼠分为对照组(生理盐水)、SWG-LX-33组和吗啡组,采用热辐射甩尾实验(SWG-LX-33 13.9、19.6、28、40、56 mg·kg-1,ip;吗啡2、3、4.5、6.7、10 mg·kg-1,sc)计算最大镇痛(MPE)百分率和半数有效量(ED50),采用切口痛模型诱导的机械痛实验(SWG-LX-33 13.9、19.6、28、40和56 mg·kg-1,ip;吗啡3、4.5、6.7、10和15 mg·kg-1,sc)计算抗痛觉超敏百分率和ED50.③ 将SD雄性大鼠随机分为对照组、SWG-LX-33 27、39 mg·kg-1组和吗啡7 mg·kg-1组,应用小动物血氧仪监测化合物给药后120 min的血氧饱和度;ICR雄性小鼠分为对照组、SWG-LX-33 56 mg·kg-1组和吗啡10 mg·kg-1组,应用血气分析仪检测给药50 min后的主动脉氧分压.④ ICR雄性小鼠分为SWG-LX-33 40 mg·kg-1组和吗啡10 mg·kg-1组,每天给药2次,连续6 d,热辐射甩尾实验计算MPE百分率,并于末次给药4h后应用纳洛酮(5 mg·kg-1,ip)催促戒断,观察小鼠跳跃次数,评价躯体依赖性.结果 ① SWG-LX-33 100～10 000 nmol·L-1显著降低HEK-293细胞内cAMP累积,但是对β-arrestin2无明显募集.② 热辐射甩尾实验中,SWG-LX-33 40、56 mg·kg-1和阳性对照药吗啡10 mg·kg-1产生最大镇痛效应,在给药后30 min可达到完全镇痛(MPE>80%),ED50分别为21.73和4.57 mg·kg-1.切口痛模型中,SWG-LX-33 56 mg·kg-1和吗啡15 mg·kg-1产生最大镇痛效应,在给药后30 min 可达到完全镇痛(抗痛觉超敏百分率为90%～100%),ED50分别为29.17和6.35 mg·kg-1.③ 与对照组相比,SWG-LX-33 39 mg·kg-1和吗啡7 mg·kg-1均导致大鼠血氧饱和度显著降低;SWG-LX-33 56 mg·kg-1和吗啡10 mg·kg-1均导致小鼠腹主动脉氧分压显著降低.④ SWG-LX-33 40 mg·kg-1和吗啡10 mg·kg-1在小鼠连续给药后均产生镇痛耐受,二者产生的镇痛耐受性无显著差异;SWG-LX-33组小鼠跳跃次数显著少于吗啡组.结论 G蛋白信号转导偏向性μ-阿片受体激动剂SWG-LX-33具有良好的镇痛作用,其镇痛耐受性和呼吸抑制不良反应程度与吗啡相近,而躯体依赖性显著低于吗啡.