换一批摘要目的 优化依折麦布合成工艺,有利于放大生产;合成依折麦布差向顺式异构体杂质,用于开展质量研究.方法 以4-(4-氟苯甲酰基)丁酸为起始原料,经缩合、不对称还原反应得到(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮(14),14与4-苄氧基苯亚甲基-4-氟苯胺(5)发生Mannich反应得到关键中间体3-[(2R)-[(S)-(4-苄氧苯基)-(4-氟苯氨基)-甲基]-5-(4-氟苯基)-(5S)-羟戊酰基]-(4S)-苯基-2-噁唑烷酮(24)及其差向顺式异构体杂质,上述中间体及其差向顺式异构体杂质分别在N,O-双三甲硅基乙酰胺和三水合四丁基氟化铵作用下发生环合反应,依次脱除三甲基硅基和苄基得到依折麦布(1)及其差向顺式异构体杂质.结果与结论 所得目标化合物的结构均经MS、1H-NMR和13C-NMR谱确证.优化后的依折麦布工艺已完成3批公斤级放大验证,化学纯度大于99.7％,光学纯度大于99.8％(HPLC法),工艺稳定,适合工业化生产;完成差向顺式异构体杂质的制备,便于定量分析依折麦布异构体含量.
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关键词
依折麦布Mannich反应环合反应差向顺式异构体合成ezetimibeMannich reactioncyclization reactioncis isomeric impuritiesynthesis
分类号
R914（药物基础科学）
栏目名称
DOI
10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2024.05.007
发布时间
2024-11-18（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）
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