摘要目的 为考察AZD7648 母核对活性的影响,利用开环策略和扩环策略设计并合成 4-氨基嘧啶-5-甲酰胺类及3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮类DNA-PK抑制剂,并进行抗肿瘤活性研究.方法 以2-氯-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]嘧啶-5-羧酸为起始原料,经酰胺缩合和Buchwald-Hartwing偶联2 步反应得到化合物HA1～HA6;以2-甲硫基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酸乙酯为起始原料,经氧化、芳香亲核取代、酯水解和酰胺缩合4 步反应得到化合物HA7～HA9;以4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲腈为起始原料,经亲核取代、还原、分子内环化、甲基化、氧化、亲核取代/Suzuki偶联 6 步反应得到化合物HB1～HB7.采用ADP-Glo法,以AZD7648 为阳性对照药测试目标化合物对DNA-PK的抑制活性.采用MTT法,以AZD7648 为阳性对照药测试化合物HB1、HB4、HB5 在50、25、12.5 μmol·L-1三个浓度下对人结肠癌细胞系HCT-116 的抗增殖活性.结果 共合成16 个未见文献报道的化合物,其结构均经1H-NMR、13 C-NMR、MS谱确证.酶活性测试结果表明,采用开环策略设计得到的4-氨基嘧啶-5-甲酰胺类化合物(HA1～HA9)酶活性弱于扩环策略设计得到的 3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮类化合物(HB1～HB7),其中化合物 HB1、HB4、HB5 与AZD7648 活性相当.细胞活性测试结果表明,所测试的三个化合物对HCT-116 细胞系表现出中等强度的抗增殖作用,优于阳性对照AZD7648.结论 初步探索了AZD7648 母核结构改造对DNA-PK抑制活性的影响,为后续DNA-PK抑制剂的开发奠定了基础.