氯沙坦及其活性代谢物E-3174在中国不同民族健康人群中的群体药代动力学研究

Population pharmacokinetic of losartan and its active metabolite E-3174 in five different ethnic populations of China

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摘要建立氯沙坦及其活性代谢物E-3174在中国不同民族中的群体药代动力学模型,为临床个体化用药提供参考.采用HPLC荧光法同时测定氯沙坦及E-3174的血药浓度.应用非线性混合效应模型法(nonlinear mixed-effect modeling,NONMEM),分别尝试单室、二室和三室模型拟合来自50个中国健康受试者(包括汉族、蒙古族、朝鲜族、回族和维吾尔族)的血浆药物浓度-时间数据.采用正向模型化和逆向剔除的方法逐一考查了人口统计学和生化指标对氯沙坦基础模型的影响.氯沙坦的最终模型和E-3174间采用一级动力学或转运隔室模型进行连接.在组合模型中对氯沙坦及其活性代谢物E-3174的药物动力学参数进行拟合,考察协变量对E-3174关键药代动力学参数的影响.非参数bootstrap法对模型的稳定性进行验证.线性消除的二室模型可较好拟合氯沙坦的数据.氯沙坦及其代谢物E-3174达峰时间分别为0.9和3.8小时.两个转运隔室可准确拟合E-3174滞后的达峰时间.群体拟合结果显示约有73.9％的氯沙坦转化为E-3174.民族因素能显著影响氯沙坦的清除率CL1o、隔室间清除率CL2和中心室的表观分布容积V1以及氯沙坦向E-3174的转运速率常数(Kt).1000次的bootstrap中有925次收敛成功.群体药代动力学模型经过验证稳定可靠.民族因素显著影响氯沙坦的清除率和氯沙坦向E-3174的转化,E-3174的药代动力学参数不受任何因素的影响.

作者杨璐 ^[1] 孙路路 ^[1] 郭涛 ^[2] 夏东亚 ^[2] 王曦培 ^[3] 李新刚 ^[4] 卢炜 ^[5] 学术成果认领

作者单位首都医科大学附属北京世纪坛医院药剂科,北京100038 ^[1] 沈阳军区总医院药剂科,辽宁沈阳110016 ^[2] 广东省人民医院(广东省医学科学院),广东广州510080 ^[3] 首都医科大学附属北京天坛医院药剂科,北京100050 ^[4] 北京大学医学部药学院,北京100191 ^[5]

关键词氯沙坦 E-3174 群体药代动力学非线性混合效应模型民族 Losartan E-3174 Population pharmacokinetics NONMEM Ethnicity

主题词氯(Chlorine)药代动力学(Pharmacokinetics)人种群(Ethnic Groups)代谢(Metabolism)中国(China)

分类号 R969

栏目名称

研究论文

发布时间 2014-10-30