应用非线性混合效应模型法考察儿童疾病因素对环孢素药动学的影响

Influence of pediatric diseases on cyclosporine pharmacokinetics investigated by non-linear mixed effects model

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摘要目的:考察疾病因素对于环孢素A(CsA)在儿童体内药动学的影响,促进个体化用药.方法:收集150例包括再生障碍性贫血(AA)、嗜血细胞综合征(HPS)和难治性肾病综合征(RNS)不同病种患儿的CsA血药浓度数据和临床资料.采用非线性混合效应模型法考察疾病种类因素对于CsA药动学的影响.采用Bayesian最大后验概率法获取并比较CsA在不同病种患者中药动学参数的差异.用拟合优度(goodness-of-fit)、自举法(bootstrap)、直观预测检验法(VPC)、正态化预测分布误差(NPDE)对最终模型的预测性能进行验证.结果:最终模型药动学参数的群体典型值分别为:吸收速率常数(ka)1.22 h-1,吸收时滞时间(Tlag)0.45 h,表观分布容积(Vd)218.18 L,口服清除率(CL) 14.45 L·h-1.拟合优度、自举验证、VPC和NPDE结果表明最终模型稳定,预测结果可靠.模型结构显示只有患者的体质量和AST值是影响CsA清除率的显著性因素.CsA在AA、HPS和RNS患者中的药动学参数差异无显著性(P＞0.05).结论:本研究成功获取了CsA在儿童AA、HPS和RNS患者中的药动学参数,上述疾病因素不会显著影响CsA在儿童体内的药动学过程.