GADD45A基因在人贲门腺癌组织中的异常甲基化和表达及其临床意义

Expression and aberrant methylation of growth arrest and DNA-damageinducible 45 alpha gene in human gastric cardia adenocarcinoma tissues and its clinical significance

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摘要[摘要] 目的:探讨生长阻滞和DNA损伤诱导45A(growth arrest and DNA-damage-inducible 45 alpha,GADD45A)基因在贲门腺癌(gastric cardia adenocarcinoma,GCA)中的异常甲基化及表达,并探讨其临床意义.方法:选取河北医科大学第四医院2004-2007年期间GCA患者组织标本(138例).分别应用亚硫酸氢盐测序法(bisulfite sequencing,BS-Seq)、亚硫酸氢盐转换-甲基化特异性聚合酶链式反应(bisulfite conversion-methylation specific polymerase chain reaction,BS-MSP)、RT-PCR和免疫组织化学法检测GADD45A基因在GCA组织及癌旁正常组织中的甲基化、GADD45A mRNA及蛋白表达的情况.结果:GADD45A远端启动子区的4个CpG位点在GCA组织中的甲基化率[44.93％ (62/138)]显著高于癌旁正常组织[0.00％(0/138)] (P ＜0.01),且在Ⅲ期和Ⅳ期GCA组织中的甲基化率显著高于Ⅰ期和Ⅱ期GCA组织(P＜0.05),但GADD45A在GCA组织中的甲基化与患者的年龄、性别及病理分化程度无关(P＞0.05).GADD45A近端启动子(region 2)及第一外显子区(region 3)的CpG岛在GCA及癌旁组织中均未检测到甲基化.GCA组织中GADD45A mRNA和蛋白阳性表达率显著低于癌旁正常组织[(0.35 ±0.15) vs (0.78±0.26),42.75％ vs 71.01％,均P＜0.05],且与其远端启动子区4个CpG位点的甲基化状态之间有明显的相关性(r=-0.52,P＜0.01).结论:GADD45A基因远端启动子区的4个CpG位点的高甲基化导致的基因沉默可能与GCA中GADD45A基因表达降低有关.