MAT2A抑制剂阻断食管鳞状细胞癌进展及其对下游信号网络的影响

MAT2A inhibitor blocks the progression of esophageal squamous cell carcinoma and affects downstream signaling networks

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摘要目的:探索甲硫氨酸腺苷转移酶2(MAT2A)对食管鳞状细胞癌(ESCC)细胞的作用,以及MAT2A抑制剂PF9366对ESCC细胞的抑制作用及其分子机制.方法:选用人ESCC细胞KYSE450、KYSE510、KYSE180和KYSE410及正常食管上皮细胞(NEEC),通过ELISA实验验证S-腺苷甲硫氨酸(SAM)在细胞中的产生情况.分别用0、5、10和25 μmol/L PF9366处理KYSE450、KYSE510细胞,通过ELISA实验、MTS实验、平板克隆形成实验检测PF9366对ESCC细胞甲硫氨酸(MET)活性和细胞增殖的抑制效果,采用RNA-seq实验观察PF9366对KYSE450细胞下游促癌信号通路的影响.构建KYSE450、KYSE510细胞移植瘤小鼠模型,观察PF9366对荷瘤小鼠移植瘤生长的影响.结果:ESCC细胞中的MET活性显著高于NEEC(均P<0.01).使用PF9366后,KYSE450、KYSE510细胞SAM活性均显著降低(均P<0.01),细胞的增殖能力显著降低(均P<0.01),其抑制作用呈现出明显的剂量依赖性(均P<0.05).RNA-seq分析表明,PF9366处理后的ESCC细胞中,有20个与肿瘤发生和发展相关的信号通路被下调.荷瘤小鼠实验表明,PF9366能显著抑制ESCC细胞小鼠移植瘤的生长(均P<0.000 1).结论:MAT2A抑制剂PF9366能抑制ESCC细胞中SAM的产生、抑制细胞增殖并激活下游关键促癌信号网络,提示MET代谢关键酶MAT2A是治疗ESCC的潜在靶点.