摘要细辛是临床常用解表药,但其毒性限制了其使用.该研究采用网络药理学与代谢组学相结合的方法探讨细辛的肝损伤机制.GEO数据库下载肝损伤相关数据集GSE54257,采用Limma包对数据集GSE54257 进行差异表达基因分析.TCM-SP、ECTM、TOXNET等数据库筛选细辛有毒成分与靶点基因,与GSE54257 差异表达基因相映射,得到细辛肝损伤靶点基因并构建PPI网络.对靶点基因进行GO和KEGG富集分析,结合上游调控miRNA信息绘制"miRNA-靶点基因-信号通路"网络.30 只大鼠分为空白组与细辛高、低剂量组,每日给药 1 次,连续给药 28 d后检测肝功能指标和肝脏病理变化.空白组与细辛高剂量组随机取 5 个肝脏组织样本,采用超高效液相色谱-质谱(UHPLC-MS)技术分析各组样本小分子代谢产物.利用正交偏最小二乘法判别分析(OPLS-DA)筛选差异代谢物,并对差异代谢物进行富集分析、相关性分析和聚类分析,最后利用Meta-boAnalyst平台对差异代谢物进行通路富集分析.经分析发现,细辛中有毒成分有 14 个,对应靶点基因 37 个,经与GSE54257中差异表达基因映射得到 12 个与细辛肝脏毒性相关的基因.动物实验结果显示,细辛可以显著升高大鼠肝功能指标,降低自由基清除酶活性,改变肝脏氧化应激水平,诱发脂质过氧化损伤.非靶向代谢组学分析结果显示,与空白组比较,细辛组大鼠肝脏组织中有 9 个代谢物上调,16 个代谢物下调,这 25 个代谢物相关性较强,聚类良好.通路富集分析显示,这些差异代谢物与细辛 12 个肝毒性靶点基因主要参与嘌呤代谢,以及缬氨酸、亮氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸等的生物合成与代谢.该研究证实,细辛致肝损伤作用是多成分、多靶点、多信号通路作用的结果,其机制可能与抑制核苷酸合成,影响蛋白质代谢有关.