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基于eNOS/ERK信号通路探讨浓缩当归丸对早发性卵巢功能不全大鼠卵巢血管内皮细胞铁死亡的影响

Effects of concentrated Danggui Pills on ferroptosis in ovarian vascular endothelial cells of rats with premature ovarian insufficiency based on eNOS/ERK signaling pathway

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摘要目的研究浓缩当归丸对二氧化乙烯基环己烯(VCD)诱导的早发性卵巢功能不全(POI)大鼠卵巢血管新生及铁死亡的作用.方法体内实验选取 100 只动情周期正常的雌性SD大鼠,其中 85 只腹腔注射 80 mg/kg VCD建立POI模型,15 只腹腔注射等体积玉米油作为正常组.将75 只造模成功(动情周期停滞或紊乱)大鼠随机分为模型组、芬吗通组和浓缩当归丸低、中、高剂量组(2.08、4.16、8.32 g/kg),给药干预 21 d.给药结束后,ELISA法检测血清雌二醇(E2)、抗缪勒管激素(AMH)、促卵泡生成素(FSH)和黄体生成素(LH)水平;HE染色观察卵巢病理学并进行卵泡计数;免疫荧光染色观察血管分布;Western blot 法检测卵巢组织铁死亡相关蛋白(ACSL4、FTH1、GPX4、SLC7A11、TFR)表达.体外实验采用血管内皮细胞(HUVEC)铁死亡模型,分析浓缩当归丸含药血清对血管形成、eNOS/ERK信号通路相关蛋白(VEGF、VEGFRⅡ、eNOS、ERK1/2)和铁死亡相关蛋白(ACSL4、FTH1、GPX4、SLC7A11、TFR)表达的影响.结果与模型组比较,浓缩当归丸组血清E2、AMH水平升高(P＜0.01),FSH水平降低(P＜0.05),闭锁卵泡数量减少(P＜0.01),卵巢血管密度增加(P＜0.01),FTH1、GPX4、SLC7A11、TFR蛋白表达升高(P＜0.05,P＜0.01),ACSL4 蛋白表达降低(P＜0.05,P＜0.01).浓缩当归丸含药血清可促进HUVEC血管生成,上调VEGFA、VEGFRⅡ、eNOS及p-ERK1/2 蛋白表达(P＜0.05,P＜0.01).结论浓缩当归丸可能通过激活eNOS/ERK信号通路抑制血管内皮细胞铁死亡,改善卵巢血流与功能,缓解VCD诱导的POI.