换一批抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路对慢性脑缺血小鼠认知功能的改善和机制
Inhibiting mammalian target of rapamycin signaling pathway improves cognitive function in mice with chronic cerebral ischemia
摘要目的:探索哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂雷帕霉素在慢性脑缺血中的作用及机制.方法:6 周龄的ICR 小鼠通过右颈总动脉结扎诱导慢性脑缺血模型,采用蛋白质印迹法检测造模后不同时期(1、3、6、24 h,3、7 d,2、4、6 周)小鼠大脑皮层和海马组织中mTOR 信号通路mTOR、S6K 和S6 蛋白表达及其磷酸化水平.造模24 h 后腹腔注射雷帕霉素(3.0 mg/kg),经Fluoro-Jade B 染色观察细胞凋亡情况,蛋白质印迹法检测mTOR 信号通路的变化和对细胞自噬的影响,并采用Morris 水迷宫和Y 迷宫试验测定小鼠学习记忆功能.结果:模型小鼠大脑皮层和海马组织中mTOR 信号通路被异常激活,从6 h 开始一直持续到6 周,表现为mTOR、S6K 和S6 蛋白磷酸化增加.雷帕霉素可逆转由慢性脑缺血所致的mTOR 信号通路激活,并显著减少细胞凋亡(146.1 ±16.3与84.5 ±9.6,P <0.05).雷帕霉素还能显著逆转慢性脑缺血所导致的Beclin1和LC3-Ⅱ蛋白的表达.Morris 水迷宫和Y 迷宫试验结果显示,雷帕霉素组较模型组平台潜伏期缩短[(11.1 ±2.3)s 与(8.1 ±1.8)s,P <0.05]、游泳距离延长[(672.8 ±128.5) cm 与(558.2 ±124.9) cm,P <0.05]、穿越平台次数减少(2.8 ±0.9 与5.2 ±0.8,P <0.05)、正确反应率提高[(38.5 ±9.2)%与(64.9 ±7.9)%,P <0.05].结论:抑制mTOR 信号通路能改善由慢性脑缺血所致的学习记忆功能下降,其机制可能与抑制细胞凋亡和自噬相关.
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关键词
西罗莫司/药理学蛋白激酶类/生理学信号传导/生理学自噬细胞凋亡脑缺血/药物疗法记忆/药物作用疾病模型,动物Sirolimus/pharmacologyProtein kinases/physiologySignal transduction/physiologyAutophagyApoptosisBrain ischemia/drug therapyMemory/drug effectsDisease models,animal
分类号
R743（神经病学与精神病学）
栏目名称
DOI
10.3785/j.issn.1008-9292.2017.08.10
发布时间
2017-12-26（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）
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