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调控HIV-1转录和潜伏激活的机制及相关因子

Mechanism and factors that control HIV-1 transcription and latency activation

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摘要（1）反式激活蛋白（Tat）是病毒复制的重要因子，正性转录延伸因子b（P-TEFb）是Tat反式激活 HIV-1转录所必需的特异性宿主细胞因子，其活性与 HIV-1的转录密切相关。（2）在细胞内，无活性7SK snRNP复合体是功能性有活性P-TEFb的贮存和来源。在特定条件下，7SK snRNP复合体发生解离并释放出P-TEFb，从而刺激转录延伸。可以说，P-TEFb的活性受到严格的调控，维持着一种动态的平衡。（3）同时，P-TEFb还存在于一个具有超高转录活性的超级延伸复合体（SEC）中。Tat能将含有两个延伸因子 P-TEFb和 ELL2的SEC复合体募集至HIV-1长末端结构域（LTR），然后众多因子协同作用有效地增强HIV-1的转录作用。（4）溴区包含蛋白4（Brd4）像Tat一样，将P-TEFb募集至众多细胞基因的启动子区域，促进转录。Brd4也可激活基础水平的HIV-1转录，却对依赖Tat的HIV-1转录具有抑制作用，因为Brd4和Tat竞争性地与P-TEFb结合。（5）鉴于Brd4对Tat依赖性HIV-1转录的抑制作用，寻找能够抑制Brd4的小分子药物，激活HIV-1潜伏，结合高效抗逆转录病毒治疗（HAART），使得彻底根除HIV-1变成可能。Brd4的抑制剂JQ1就是这样的一种小分子，并且已被证明可以在多种细胞模型中激活HIV-1潜伏。