换一批基于胡椒碱骨架的可溶性环氧化物水解酶抑制剂的发现：合成、性质、分子动力学模拟及治疗急性肺损伤的潜力
Discovery of soluble epoxide hydrolase inhibitors based on the skeleton of piperine:synthesis,properties,molecular dynamics simulation,and their potentials in acute lung injury
摘要[目的]可溶性环氧化物水解酶(sEH)是炎症性疾病的重要靶点.胡椒碱是来源于胡椒的天然酰胺类生物碱,具有sEH的抑制活性.本研究对其化学结构进行修饰,构建基于胡椒碱骨架的sEH抑制剂库.[方法]采用化学方法对胡椒碱进行结构修饰,并评估其衍生物对sEH的抑制活性.采用脂多糖(LPS)诱导的小鼠急性肺损伤(ALI)模型,结合苏木精-伊红(H&E)染色、免疫荧光、Western Blot和酶联免疫吸附法(ELISA)等方法,探究sEH抑制剂11h的肺保护作用.[结果]衍生物11e、11h、11j和11o对sEH表现出纳摩尔级的抑制活性(IC50为20-70 nM).分子对接显示,11h的芳香不饱和基团占据疏水口袋,其脲基与Asp333、Tyr381和Tyr465形成三个氢键,能够稳定配体的构象.体内实验结果表明,化合物11h显著减轻LPS诱导的ALI病理进程,降低肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)、髓过氧化物酶(MPO)和乳酸脱氢酶(LDH)的水平.11h提高环氧二十碳三烯酸(EETs)水平,调控核因子κB(NF-κB)和Nrf2通路,改善LPS暴露的ALI小鼠中环氧合酶-2(COX-2)、血红素加氧酶-1(HO-1)、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)、p-p65/p65、谷氨酸-半胱氨酸连接酶调节亚基(GCLM)和核因子E2相关因子2(Nrf2)的表达,缓解炎症与氧化还原失衡.[结论]化合物11h可作为开发sEH抑制剂及治疗ALI等炎症相关疾病的先导化合物.
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DOI
10.1097/HM9.0000000000000148
发布时间
2025-07-29（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）
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