摘要目的 旨在从遗传学角度探讨他汀类药物对乳腺癌的保护作用.方法 从既往的表达数量性状基因座(eQTL)研究中提取他汀类药物靶基因HMGCR及其他五种胆固醇调控基因(LDLR、PCSK9、ABCG8、APOB及NPC1L1)的工具变量;以这些工具变量预测的胆固醇调控基因作为暴露因素,采用基于汇总数据的孟德尔随机化法(SMR)探讨暴露因素对全部乳腺癌、雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌及ER-乳腺癌发病风险的遗传影响.从既往人类全基因组关联研究(GWAS)中提取总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)及非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDL-C)的工具变量,限定这些变量在染色体上位于上述胆固醇调控基因周围100 kb范围内,从而使这些工具变量可预测上述胆固醇相关基因调控下的TC、LDL-C或non-HDL-C水平,并以此作为暴露因素;采用两样本孟德尔随机化法(IVW、MR-PRESSO及MR-Egger)探讨暴露因素对全部乳腺癌、ER+乳腺癌及ER-乳腺癌发病风险的遗传影响.结果 SMR分析报告显示,HMGCR表达升高与全部乳腺癌及ER+乳腺癌的发病风险增加显著相关(P=0.044,P=0.039),但与ER-乳腺癌的发病风险变化无显著相关性(P=0.190);其他五种调控基因与全部乳腺癌、ER+乳腺癌及ER-乳腺癌的发病风险变化均无显著相关性(均P>0.05).IVW分析报告显示,在HMGCR的调控下,外周血TC、LDL-C及nonHDL-C水平升高显著增加全部乳腺癌发病风险(P=1.160e-05,P=1.248e-05,P=1.869e-05),亦显著增加ER+乳腺癌发病风险(P=3.181e-04,P=2.231e-04,P=3.520e-04),但与ER-乳腺癌的发病风险变化无关(P=0.062,P=0.133,P=0.055).MR-PRESSO和MR-Egger分析结果支持IVW结果.结论 他汀类药物的使用可在基因水平上降低ER+乳腺癌的发病风险,而对ER-乳腺癌无此类保护作用.