换一批
换一批雷公藤甲素双向调控Nrf2/p65产生毒/效作用的机制研究
Bidirectional regulation of triptolide on Nrf2/P65 and related toxic/therapeutic effects
摘要目的 探索雷公藤甲素(TP)双向调控Nrf2/p65产生毒性与保护的双重作用及机制.方法 通过小分子与蛋白质对接模拟,分析TP与Nrf2/p65的潜在作用关系.在细胞实验里,采用不同浓度的TP分别干预人正常肝脏细胞(L02)与小鼠肝库普弗细胞(KC),采用MTT法检测细胞存活率,Western blot检测Nrf2、HO1、p65、IL-6的蛋白表达;在动物实验里,采用TP干预糖尿病肾病(DN)模型大鼠,HE染色法检测大鼠肾脏病理,靛酚蓝比色法检测血清BUN,ELISA法检测血清炎症因子TNF-α、IL-6与IL-1β的含量变化,RT-qPCR检测肾组织中p65、podocin和Kim-1的mRNA水平,Western blot检测肾组织中p65的蛋白表达,免疫组化法观察肾组织细胞p65与Nrf2的蛋白表达情况.结果 分子对接结果表明,TP与Nrf2及p65具有良好结合活性;体外实验表明,TP可以降低L02细胞存活率,呈剂量和时间依赖性降低Nrf2蛋白表达,降低KC细胞存活率,抑制Nrf2及其下游HO-1的表达,上调p65及IL-6的表达;动物实验表明,TP对DN大鼠有明显保护作用,降低大鼠肾组织中p65的mRNA及蛋白的表达,上调Nrf2蛋白的表达,下调血清中TNF-α、IL-6、IL-1β炎症因子水平.结论 TP可以通过下调Nrf2蛋白表达,上调p65蛋白的表达对肝细胞造成毒性损伤;同时也可以上调Nrf2蛋白表达,下调p65蛋白与mRNA的表达而对DN大鼠产生保护作用,即对Nrf2/p65分子产生双向调控而表现毒性或药性.
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分类号
R285
栏目名称
DOI
10.7539/j.issn.1672-2981.2024.03.017
发布时间
2024-04-15
基金项目
国家自然科学基金（No.81974532）；
湖南省中医药管理局重点课题（No.A2023032）；
中国药学会医院药学专委会人才专项资助项目（No.CPA-Z05-ZC-2021-003）；
广西壮族自治区中医药管理局自筹经费科研课题（No.GXZYC20230219）
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