一种拉帕替尼衍生物的合成及抗HER2阳性乳腺癌作用研究

Synthesis and anti-HER2-positive breast cancer properties of a derivative of lapatinib

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摘要目的合成一种拉帕替尼的衍生物,探讨其抗HER2阳性乳腺癌的作用和作用机制.方法以阿司匹林为酰化试剂,应用Steglich酯化反应,经DCC-DMAP催化合成了乙酰化拉帕替尼(化合物Ⅰ).应用CCK8及平板克隆法考察化合物Ⅰ抗HER2阳性乳腺癌细胞增殖的能力,采用分子对接技术预测化合物Ⅰ的作用靶点,通过Western blot法揭示化合物Ⅰ对BT474细胞AMPK/mTOR通路蛋白的影响.结果化合物Ⅰ的结构经1H NMR、13C NMR和MS确证.化合物 Ⅰ 对 BT474 细胞的IC50 分别为(112.05+3.21)nmol·L-1(24h)、(35.87±0.79)nmol·L-1(48 h)和(4.98±0.05)nmol·L-1(72 h);化合物 Ⅰ 可显著抑制 BT474 细胞的克隆形成;分子对接结果显示化合物Ⅰ与EGFR、HER2、AMPK、mTOR和AKT1均有较好的结合;Western blot结果显示化合物Ⅰ可显著上调p-AMPK、AMPK,且激动作用较拉帕替尼更强,化合物Ⅰ亦可显著下调EGFR、HER2、p-AKT1、AKT1、p-mTOR和mTOR.结论化合物Ⅰ较拉帕替尼有更强的抗HER2阳性乳腺癌增殖活性,其主要通过激动AMPK,抑制AKT1和mTOR,调节AMPK/mTOR通路发挥作用.