摘要目的:观察木瓜总三萜和吲哚美辛联用对佐剂性关节炎大鼠的治疗作用,并探寻其可能作用机制.方法:将大鼠随机分为正常对照组、模型对照组、吲哚美辛5 mg/kg组、木瓜总三萜100 mg/kg组、木瓜总三萜100 mg/kg+吲哚美辛5 mg/kg联用组.除正常对照组外,各组大鼠右后脚底皮下注射弗氏完全佐剂(CFA).14 d后,灌胃给予相应药物,1次/d,连续28 d,计算足肿胀度及关节炎指数评分.末次给药次日,取血和踝关节滑膜组织,检测血清中活性氧(ROS)、乳酸脱氢酶(LDH)和内源性抗氧化酶活性,踝关节中炎症因子含量、滑膜组织和溶酶体中组织蛋白酶B和D、β-半乳糖苷酶和β-葡萄糖醛酸酶活性及形态学分析;实时定量PCR和Western blot法检测踝关节组织中Toll样受体4/核因子κB/NOD样受体家族3(TLR4/NF-κB/NLRP3)通路相关的mRNA和蛋白表达.结果:与正常对照组比较,模型对照组大鼠足肿胀度、关节炎指数评分显著增加(P＜0.01),软骨破坏和炎性浸润出现,血清中ROS、丙二醛(MDA)、髓过氧化物酶(MPO)、LDH和踝关节组织中环氧酶(COX-1)、COX-2、前列腺素E2(PGE2)、白细胞介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-6、IL-18及踝关节组织蛋白酶B、D、β-半乳糖苷酶、β-葡萄糖醛酸酶和溶酶体细胞器胞质中β-葡萄糖醛酸酶、组织蛋白酶D含量显著升高(P＜0.01),血清中超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)和踝关节组织中IL-4、IL-10含量及细胞器溶酶体中组织蛋白酶D、β-葡萄糖醛酸酶活力或含量显著降低(P＜0.01),踝关节组织中Tlr4、髓样分化因子(Myd88)、Nlrp3、凋亡相关的斑点样蛋白(Asc)、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1(Caspase1)、Cox1、Cox2、Pge2 mRNA及磷酸化IκB激酶-α(p-IKBα)、磷酸化KB抑制蛋白激酶β(p-IKKβ)、硫氧还蛋白互作蛋白(TXNIP)、细胞有丝分裂相关酶(NEK7)、NLRP3、ASC、Pro-caspase-1、Caspase-1、消皮素(GSDMD)、GSDMD 的 N 端结构域(GSDMD-N)、Pro-IL-1 β、Pro-IL-18、胞核中NF-κB p65蛋白表达显著上调和p-IκBα/IκBα、p-IKKβ/IKKβ比值显著增加(P＜0.01),胞浆中NF-κB p65蛋白表达显著下调(P＜0.01);与模型对照组比较,木瓜总三萜100 mg/kg和吲哚美辛5 mg/kg联用组大鼠足肿胀度、关节炎指数评分显著降低(P＜0.01),软骨破坏和炎性浸润减少,踝关节组织中COX-1活力和mRNA表达显著上调(P＜0.01),血清中ROS、LDH、氧化应激指标、踝关节组织中细胞因子、踝关节组织及溶酶体细胞器和胞质中溶酶体酶活力以及TLR4/NF-κB、NLRP3炎症小体信号通路相关的mRNA和蛋白表达被显著逆转(P＜0.01).结论:木瓜总三萜100 mg/kg和吲哚美辛5 mg/kg联用对模型大鼠有显著的治疗作用,其作用机制可能与抑制CFA诱导AA模型大鼠氧化应激和TLR4/NF-KB/NLRP3信号通路激活,减轻炎症反应及纠正溶酶体功能障碍有关.