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摘要研究目的：<br>　　纳米氧化铈（cerium oxide nanoparticles, nano-ceria）有着广泛的工业和生物医学应用。国内外已开展了na no-cer ia对肺脏毒性的研究，但长期暴露资料甚少。鉴于此，本研究采用非暴露气管滴注途径对雄性Sprague Dawley（SD）大鼠染毒，隔日滴注1次共25次，开展了纳米及微米氧化铈亚慢性暴露致大鼠肺脏毒性及其机制的研究。通过检测粒子表征，大鼠体重、肺脏系数、肺脏病理组织变化，肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid, BALF）中白细胞变化，氧化应激损伤，肺泡巨噬细胞（alveolar macrophage, AM）凋亡及肺纤维化变化，探讨颗粒致肺脏亚慢性毒性作用。并通过两种粒径的对比，研究颗粒粒径与毒理特性的关系，以便为纳米氧化铈进入机体后致肺脏毒性评价提供实验依据。<br>　　研究方法：<br>　　50只雄性SD大鼠随机分成5组，每组10只，分别为对照组（生理盐水）、2mg/k g低剂量纳米组（ na no-low）、10 mg/k g高剂量纳米组（ na no-high）、2 mg/k g低剂量微米组（ mic ro-lo w）、10 mg/k g高剂量微米组（ micro-high），采用非暴露气管滴注染毒方式，隔日滴注1次共25次进行染毒，建立氧化铈亚慢性染毒动物模型。采用扫描电子显微镜（SEM）测定氧化铈颗粒形貌，Image-Pro Plus软件分析颗粒平均粒径大小；动态光散射纳米粒度仪（DLS）测定氧化铈颗粒水动力学直径及 Zeta电位；通过测定体重、肺脏系数等指标评价大鼠的一般毒性；HE染色观察大鼠的肺组织形态学改变；瑞士-吉姆萨染色法检测肺泡灌洗液中白细胞改变；Van-Gieson染色观察肺组织局部胶原纤维改变；生物化学法检测肺组织内羟脯氨酸含量及肺泡灌洗液中总蛋白（total protein, TP）、总抗氧化能力（total anti-oxidant, T-AOC）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase, SOD）、谷胱甘肽（glutathione, GSH）、丙二醛（malondialdehyde, MDA）含量；流式细胞仪检测肺泡巨噬细胞凋亡水平。<br>　　实验结果：<br>　　1、纳米及微米氧化铈颗粒的表征<br>　　nano-ceria平均粒径48.7±5.1nm，Zeta电位为17.65mV，水动力学直径345.9±12.3nm。<br>　　微米氧化铈（micro-ceria）平均粒径1143.3±241.3nm，Zeta电位为25.75mV，水动力学直径1374.9±39.7nm。<br>　　2、大鼠一般情况改变<br>　　各染毒剂量组体重均呈降低趋势，但总体差异无统计学意义。肺脏系数总体差异无统计学意义。nano-ceria与micro-ceria同剂量相比，肺脏系数差异均无统计学意义。<br>　　3、肺组织的病理形态学观察<br>　　低剂量的na no-cer ia可引起肺泡间隔不同程度充血，支气管周围轻微炎症细胞聚集，血管腔内可见红细胞和炎症细胞浸润，随着剂量增加，纳米颗粒损伤力度加大，表现为炎症细胞聚集加剧，小血管玻璃样变明显，并出现肉芽肿。micro-cer ia主要表现为代偿性肺气肿，支气管粘膜肿胀，血管壁增厚且有轻微炎性细胞渗出。<br>　　4、BALF中白细胞及总蛋白改变<br>　　na no-cer ia与micro-cer ia随剂量增加，嗜中性粒细胞比例均呈上升趋势，且与对照组相比在高剂量差异均有统计学意义。na no-cer ia与mic ro-cer ia同剂量相比，嗜中性粒细胞比例差异均无统计学意义。<br>　　高剂量nano-ceria的肺泡灌洗液中总蛋白含量显著升高（P＜0.05），而其它染毒剂量组差异均无统计学意义。nano-ceria与micro-ceria同剂量相比，肺泡灌洗液中总蛋白差异均无统计学意义。<br>　　5、氧化应激损伤变化<br>　　nano-ceria可引起 T-AOC下降，并呈现一定的剂量反应关系，且高剂量的nano-ceria可诱导肺MDA水平升高，而SOD与GSH水平基本保持正常水平。micro-ceria也表现出一定的氧化应激能力，出现T-AOC水平降低，且存在一定剂量反应关系。<br>　　6、AM凋亡水平变化<br>　　低剂量与高剂量的nano-ceria均可引起AM凋亡率显著升高（P＜0.05），且存在一定剂量反应关系。低剂量和高剂量的 mic ro-cer ia也均可引起 AM凋亡率显著升高（P＜0.05），且存在一定剂量反应关系。nano-ceria与micro-ceria同剂量相比，AM凋亡率差异均无统计学意义。<br>　　7、致纤维化变化<br>　　na no-cer ia随剂量增加，羟脯氨酸含量呈上升趋势，且与对照组相比在高剂量差异有统计学意义。而 micro-cer ia相比对照组，各剂量组羟脯氨酸含量差异均无统计学意义。高剂量的nano-ceria羟脯氨酸含量高于高剂量的micro-ceria（P＜0.05）。<br>　　VG染色实验表明，nano-ceria所致肺组织纤维化较micro-ceria更为显著。<br>　　结论：<br>　　na no-cer ia能诱导肺部炎症、氧化应激和细胞凋亡，并引起较明显的肺纤维化，且存在一定剂量反应关系。mic ro-cer ia也可诱导肺部炎症和细胞凋亡，并存在一定剂量反应关系。相比微米氧化铈，纳米氧化铈可引起更为明显的肺纤维化。