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摘要喜树碱是具有抗肿瘤作用的天然生物碱。其作用机制独特，主要通过作用于拓扑异构酶I阻碍DNA的复制而发挥作用，是较为经典的先导化合物之一。迄今已有三个喜树碱衍生物药物上市(Irinotecan, Topotecan和Belotecan)，另有数十个衍生物正处于临床试验研究中。<br>　　在各类喜树碱衍生物中，7-乙基-10-羟基喜树碱（SN-38）活性较高。SN-38虽然具有高活性，但其溶解性很差，成药性较差，迄今未开发出成功的SN-38制剂。尽管由于其过低的水溶性导致其体内生物利用度低，但适当的化学修饰可提高体内生物利用度。因此本课题选择以SN38为先导化合物，针对其10位羟基进行结构修饰。一方面，10位羟基为非必需基团，且针对10位碳进行的适当化学修饰往往能增强化合物的抗肿瘤效果；另一方面，羟基反应活性高，方便加以结构改造。共设计并合成了两类新型喜树碱衍生物。此处为图片略过<br>　　本课题设计了羧烷基类喜树碱衍生物。通过在10位的羟基上引入具有不同烷基链长度极性基团羧基，一方面利用羧基的极性提高水溶性；另一方面，羧基生物相容性较好，易于提高化合物的透膜性，改善药代动力学性质，有助于提高生物利用度；同时还考察不同长度脂肪酸直链对抗肿瘤活性影响。<br>　　本课题设计了西佛碱喜树碱衍生物。2001年由Sabrina D,Anna F等人首次发表的7-西佛碱类喜树碱衍生物系列共计37个，在体外非小细胞肺癌 H460细胞株中，27个化合物的细胞毒性优于对照药物拓扑替康，12个化合物优于SN38。因此，本课题设计在10位上引入西佛碱结构，研究西佛碱类结构是否有助于提高喜树碱抗肿瘤活性,以期探索出抗肿瘤活性更高的喜树碱衍生物。<br>　　本课题对目标化合物的合成方法进行了探究。对于羧烷基类化合物，我们以SN38为原料，以 DMF为溶剂，在氩气保护下与溴代脂肪酸乙酯通过亲核取代成醚，引入相应的脂肪酸酸乙酯，继而在碱性条件下充分水解后，经盐酸酸化得到目标化合物。对于西佛碱类目标化合物的合成，首先利用溴丙酮与10位羟基通过亲核取代成醚键，引入酮羰基，进而与相应的氧取代羟胺盐酸盐在甲醇、吡啶溶液内回流反应，通过亲核加成得到西佛碱类目标化合物。共合成目标化合物22个，其中羧烷基类化合物14个，西佛碱类化合物8个。所有化合物结构均1H-NMR和MS经确证。<br>　　采用MTT法对其进行了体外细胞毒性评价，实验测试了目标化合物对SPCA-1（人肺癌细胞株）、MCF-79(人乳腺癌细胞株)的体外细胞毒性。结果表明，新衍生物具有较高的体外抗肿瘤活性，所测试的15个化合物中有13个IC50值显著低于伊立替康，特别是化合物ZBH-HY-05、06、07三个新衍生物的体外抗肿瘤活性可高达伊立替康的25倍以上。对于MCF-79人乳腺癌细胞株，化合物ZBH-HY-05、06、07、16、17、18、20表现突出，其中化合物16的体外抗肿瘤活性可达伊立替康的10倍以上。<br>　　初步构效关系分析表明：羧烷基类目标化合物的抗肿瘤活性随着直链脂肪酸的增长而增强；西佛碱类目标化合物的抗肿瘤活性随着亲脂性基团的增多而减弱。综上，本论文以喜树碱的构效关系为基础，以10位羟基为修饰点，共设计并合成了两类目标化合物，通过对所得目标化合物的体外生物活性评价，发现针对10位羟基进行化学修饰可显著改善其抗肿瘤活性。初步构效关系分析表明：羧烷基类目标化合物的抗肿瘤活性随着直链脂肪酸的增长而增强；西佛碱类目标化合物的活性随着亲脂性基团的增多而减弱。为此类化合物的进一步优化和探索新型喜树碱衍生物的研究奠定了基础。