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摘要Vpx蛋白及其同源蛋白Vpr是被不同的慢病毒HIV/SIV所编码的辅助蛋白。为了促进病毒的复制，Vpx演变成能够诱导SAMHD1降解而Vpr能够诱导HLTF降解。Vpx和Vpr都能够募集CRL4（DCAF1）E3泛素连接酶行使降解宿主限制因子的功能，选择性破坏这种病毒CRL4（DCAF1）E3复合体的形成将会是一种有效的抗病毒策略。<br>　　近年来，我们课题组已经发现细胞内 Cullin4蛋白翻译后的修饰作用Neddylations是激活病毒CRL4（DCAF1）E3复合体所必需的过程，同时发现了一种抗肿瘤的抑制剂MLN4924能够有效的阻断Vpx-CRL4（DCAF1）E3复合物中的DCAF1翻译后的修饰作用，进而阻断了Vpx诱导的SAMHD1蛋白的降解以及Vpx依赖的猕猴猴免疫缺陷病毒（macaque simian immunodeficiency virus， SIVmac）和HIV-1病毒在巨噬细胞内的复制。尽管如此，人们仍然对Vpx/Vpr-CRL4(DCAF1) E3泛素复合物的组装机制的了解甚少。<br>　　在本文章中，我们阐明了辅助蛋白Vpx/Vpr的CRL4（DCAF1）E3复合体的组装都需要一个高度保守的重要功能区锌指功能区，该功能区对 Vpx/r结合细胞因子DCAF1所必需但并不影响Vpx/r与其底物的结合。在该保守锌指功能区内的碱基对Vpx/r形成CRL4（DCAF1）E3复合体至关重要，同时也是其降解宿主因子SAMHD1或HLTF蛋白所必需的。<br>　　更为重要的是应用锌离子螯合剂 N,N,N,N-tetrakis-(2-pyridylmethyl) ethylenediamine（ TPEN）改变细胞内的锌离子浓度能够阻断 Vpx诱导的SAMHD1的降解以及Vpx依赖的SIVmac病毒在巨噬细胞内的复制。TPEN选择性的抑制Vpx与DCAF1结合但不破坏Vpx结合SAMHD1及Vpx包装进入病毒。同时我们也证实了锌离子的结合对HIV-1 Vpr-CRL4 E3连接酶的组装也是非常重要的。另外，Vpr锌指功能区的突变或TPEN处理能够有效的抑制Vpr-CRL4 E3连接酶复合体的组装、阻碍Vpr对HLTF的降解作用及Vpr引起的细胞G2周期阻滞作用。<br>　　综上所述，我们揭示了Vpx和Vpr招募宿主CRL4（DCAF1）E3连接酶复合体所需要的保守策略，这将为一个全新的抗人类免疫缺陷病毒的药物研发提供重要靶点。