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摘要食管癌是第三位常见的消化道恶性肿瘤，严重威胁人类的健康，它的致死率在所有恶性肿瘤中位居第六。食管癌可分为食管鳞状细胞癌（ ESCC)和食管腺状细胞癌（EAC)，我国是食管癌的高发区，主要以食管鳞癌为主。食管癌死亡率高以及治疗效果较差，其原因主要是由于食管癌早期无症状或仅有轻微不适，直到中晚期才出现进行性吞咽困难，而目前又缺乏有效的早期诊断手段，导致个体错过最佳治疗时间。因此，深入了解食管癌变的分子机制，建立适用于早期诊断的分子指标以及手段是目前食管癌研究的重大课题。目前，食管癌早期诊断的生物学指标、调控肿瘤演进的因子及其调控基因甲基化的相关研究已受到研究人员的高度关注。<br>　　肿瘤抑制基因的表观遗传学改变是ESCC发生的最重要指标之一。本项研究基于对TCGA数据库网站上illumina 450K甲基化芯片数据的分析，获取了在ESCC中高甲基化的候选基因位点，与此同时，我们利用目的区域甲基化 Methyl Target 测序验证了94例中国汉族食管鳞癌患者和正常癌旁组织中EYA4启动子区的甲基化状态，结果显示EYA4基因在癌组织中甲基化程度明显高于癌旁组织。我们通过Logistic回归对该基因高甲基化状态诊断ESCC的敏感性和特异性进行了评估，结果显示敏感性为51％，特异性为92%以及ROC曲线下面积（AUC）为0.76。因此，EYA4甲基化状态作为食管鳞癌早期诊断的生物标志物具有潜在的临床应用价值。接下来我们深入研究了EYA4在食管鳞癌发生发展中的分子调控机制。<br>　　结果表明：<br>　　（1）通过体外去甲基化药物（5-AZA）处理ESCC细胞以及双荧光素酶报告系统实验，确定了该基因表达受到甲基化修饰的调控。<br>　　（2）通过DNA Pulldown实验证实了Sp1能与EYA4启动子区相结合，且EYA4启动子区甲基化能够影响Sp1与EYA4启动子区的结合能力，进而导致EYA4基因的表达量下降；<br>　　（3）通过检测EYA4对ESCC细胞体外增殖、凋亡、迁移能力等及其对荷瘤小鼠体内成瘤能力等生物学行为的影响，阐明了EYA4作为抑癌基因，发挥着抑制肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭，显著促进肿瘤细胞的凋亡以及抑制荷瘤小鼠皮下肿瘤形成能力；<br>　　（4）EYA4基因在ESCC细胞系中过表达后，会影响p53基因mRNA和蛋白的表达水平，我们推测EYA4通过p53信号通路来发挥其抑癌作用。本部分实验研究，分析了EYA4基因甲基化状态作为食管鳞癌早期诊断生物标志物的可能性，为食管鳞癌的早期诊断提供新的思路和方法，并对EYA4基因表达的机制进行了初步分析，为进一步阐明该基因在ESCC发生发展中的分子机制奠定了基础。<br>　　基于另一个研究方向: 探究rs10864907多态性与肺癌易感性的关系。肺癌是全世界最常见的恶性肿瘤，在全球许多的国家包括我国，肺癌的死亡率已经远远高于其他的恶性肿瘤，位居全部恶性肿瘤死因的首位。肺癌主要由外在因素和遗传因素共同作用引起，其中遗传因素是致使影响肺癌发生的重要诱因。由于大多数患者有明显的临床症状时才会就医诊治，而此刻大多患者已经进入晚期，错过了治疗的最佳时间，常规治疗无法根治肺癌。 所以，通过早期筛查、早期诊断肺癌，能够及时进行有效治疗，从而降低肺癌患者的死亡率。单核苷酸多态性是决定个体遗传变异的重要原因之一，是目前在临床诊断中应用广泛的遗传标记物之一，对于易感人群的筛查具有重要意义。我们以rs10864907（C/T）多态性位点为研究对象，通过病例-对照的研究方法在513例肺癌病例和783例正常对照组中探究该 SNP位点与中国人群肺癌易感性的关系。<br>　　结果表明，rs10864907（C/T）位点与肺癌遗传易感性具有显著相关性，携带CT基因型的患者肺癌的发病风险显著降低。通过对年龄、性别、吸烟与饮酒校正后显著性 仍 然 存 在 。 表 明 CT 基 因 型 会 显 著 降 低 肺 癌 的 风 险(OR=0.74,95%CI;0.58-0.95,P=0.017)。本部分实验研究为进一步研究rs10864907（C/T）位点在肺癌发生中的作用以及功能奠定了基础，为肺癌易感人群的早期筛查、早期诊断以及早期治疗等提供了理论依据。