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摘要背景<br>　　急性药物性肝损伤是临床上常见的药物不良反应之一，可导致急性肝衰竭甚至死亡，临床医生需具备早期识别、早期诊断急性药物性肝损伤的能力。由于缺乏特征性临床症状、体征及血清学标志物，目前，急性药物性肝损伤诊断主要使用排除法，在出现肝损伤症状体征肝生化异常的基础上，排除病毒性肝炎、胆道梗阻等，方可能诊断急性药物性肝损伤。国际上已出现多种用于辅助诊断急性药物性肝损伤的方法，其中，RUCAM（Roussel Uclaf Causality Assessment Method）量化评分系统应用最广泛，有必要收集药物相关性肝损伤，采用RUCAM评分，评价可疑用药与急性肝损伤关联强度，增加诊断准确性。<br>　　导致急性药物性肝损伤的药物种类众多，除常见的抗结核药物、抗肿瘤药物等，近几年，中草药所致的急性肝损伤也越来越常见，这其中，中药土三七所致的急性肝损伤-肝窦阻塞综合征（hepatic sinusoidal bstruction syndrome，HSOS）具有特殊性，临床上，HSOS多表现为肝大、体重增加、黄疸，其肝脏淤血明显。病理组织学上可见肝窦明显淤血扩张。目前，HSOS具体发病机制仍未完全明确，因此有必要建立HSOS动物模型，探讨HSOS相关发病机制。<br>　　目的<br>　　1.调查我院近5年急性药物性肝损伤住院病例，判断肝损伤类型，评价可疑药物与急性肝损伤关联强度。计算中草药占可疑用药比例，分析其中土三七相关HSOS一般情况及预后，为临床医师提供参考；<br>　　2.建立大鼠HSOS模型，观察HSOS动态组织学变化及超微结构改变，探讨基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9,MMP-9）、金属蛋白酶组织抑制物-1（tissue inhibitor of metalloproteinase-1,TIMP-1）在HSOS发病机制中的作用。<br>　　方法<br>　　1.回顾性收集我院近5年急性药物性肝损伤病例，记录患者一般情况、症状体征、可疑用药及相关实验室检查，采用RUCAM评分对肝损伤类型分类，评估可疑用药与急性肝损伤关联强度。对可疑用药进行分类，计算所占比例。记录土三七相关HSOS病例的用药原因及方式，分析预后情况；<br>　　2.32只SD雄性大鼠随机分为2组，正常对照组和实验组。实验组采用野百合碱（monocrotaline，MCT）单次灌胃制备HSOS模型。于灌胃后第1、2、4天处死大鼠。对照组采用等量二甲基亚砜（dimethyl sulfoxide,DMSO）单次灌胃，于灌胃后第4天处死，动态观察HSOS病理变化和超微结构变化。免疫组织化学方法和real-time PCR检测大鼠HSOS早期肝组织MMP-9、TIMP-1蛋白和mRNA表达情况。<br>　　结果<br>　　1.共收集453例急性药物性肝损伤病例，其中肝细胞型312例（68.9%）,胆汁淤积型59例（13.0%）,混合型82例（18.1%）;RUCAM评分大于8分（非常可能）53例（11.7%）,6～8分（很可能）249例（55.0%）,3～5分（可能）117例（25.8%）,1～2分（不大可能）30例（6.6%），小于1分（无关）4例(0.9%)。在导致急性肝损伤的可疑用药中，中草药最多，占49.7%，其中土三七相关HSOS 43例。在这43例HSOS中，因骨关节病及外伤服用土三七者9例，13例使用土三七泡酒。土三七相关HSOS病人住院转归中，治愈或好转72.1%（31/43），病死率11.6%（5/43），未好转或恶化16.3%（7/43）。土三七相关HSOS是值得特别关注的药物性肝病。<br>　　2.在MCT致HSOS的实验研究中，与正常对照组比较，MCT灌胃后第1天处死大鼠超微结构出现肝窦内皮线性结构不完整，第2天出现肝窦淤血扩张，中央静脉内皮损伤等病理变化，第4天，肝窦淤血加重。与正常对照组比较，MCT灌胃后第1天肝脏MMP-9蛋白及mRNA表达增加（P＜0.05），TIMP-1蛋白及mRNA无明显变化，第2天MMP-9蛋白及mRNA表达增加（P＜0.05），TIMP-1蛋白及mRNA表达增加（P＜0.01）。<br>　　结论<br>　　1.我院急性药物性肝损伤病例中，肝细胞型损伤最多见。RUCAM评分有助于临床协助评价可疑药物与肝损伤的关联强度。中草药致急性肝损伤比例有所增加，其中土三七相关HSOS值得关注。<br>　　2.MCT可建立HSOS的动物模型，其HSOS以肝窦内皮损伤为最初组织学变化。细胞外基质降解，导致肝窦内皮细胞损伤，肝窦完整性破坏，肝窦淤血扩张进而发展成为临床HSOS。MMP-9、TIMP—1参与HSOS中细胞外基质的降解。