检索历史 清除

摘要目的：毒品成瘾已成为严重威胁人类健康和社会稳定的全球性问题。毒品成瘾的核心问题是戒断后的高复吸率。病理性成瘾记忆及其导致的主观心理渴求是导致成瘾者复吸的重要原因。研究发现盐酸小檗碱对阿尔兹海默症等神经退行性疾病具有保护作用，但是其对成瘾性记忆的影响知之甚少。本研究拟通过建立小鼠条件性位置偏爱（CPP）模型，观察盐酸小檗碱对吗啡诱导的 CPP 消退及重燃的影响，以评价其对吗啡成瘾记忆消退和复吸过程的干预作用；建立大鼠可卡因静脉自身给药（SA）模型印证盐酸小檗碱的干预作用；并进一步探讨哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）在可卡因成瘾中的作用及盐酸小檗碱的干预机制，为毒品成瘾的防治提供实验依据。<br>　　方法：<br>　　1腹腔注射10 mg/kg吗啡进行程序性训练7天，建立小鼠CPP模型。然后进行消退训练7天，期间给予不同剂量的盐酸小檗碱（10 mg/kg、25 mg/kg、50 mg/kg）灌胃处理，观察盐酸小檗碱对吗啡诱导的CPP消退的影响；再以腹腔注射5mg/kg吗啡进行点燃，观察其对吗啡诱导的CPP重燃的影响。<br>　　2 按照FR1训练程序对大鼠进行10天（10d）的可卡因颈静脉自身给药训练，建立大鼠SA模型；然后给予盐酸小檗碱（20 mg/kg，i.p）进行干预，观察盐酸小檗碱对觅药行为消退的影响，再以腹腔注射 5mg/kg可卡因进行点燃，观察其对觅药行为重燃的影响。<br>　　3在建立大鼠SA模型基础上，给予盐酸小檗碱（20 mg/kg，i.p）进行干预，将达到消退标准大鼠放回笼中饲养，每隔两周进行一次测试，观察对大鼠觅药行为自发恢复的影响。<br>　　4 在可卡因SA消退训练的第1天（d1）和第10 天（d10），训练结束后1h内断头取脑，使用Western blot方法检测盐酸小檗碱分别作用1d和 10d 对可卡因自身给药大鼠前额叶皮质（mPFC）内 mTOR 通路 rps6和p-rps6蛋白表达的影响。<br>　　结果：<br>　　1. 盐酸小檗碱对吗啡 CPP 消退和重燃的影响：在消退训练期用 25 mg/kg和50 mg/kg的盐酸小檗碱干预显著促进了吗啡CPP消退过程，并抑制了小剂量吗啡引起的CPP重燃；而10 mg/kg盐酸小檗碱对消退和重燃的作用均无影响。<br>　　2. 盐酸小檗碱对可卡因 SA消退和重燃的影响：在消退训练期用20 mg/kg 的盐酸小檗碱进行干预显著促进了可卡因 SA 觅药行为的消退过程，并能抑制了小剂量可卡因引起的SA重燃。<br>　　3. 盐酸小檗碱对可卡因觅药行为自发恢复的影响：于消退恢复期第四周恢复觅药行为，而在消退训练期用20 mg/kg的盐酸小檗碱进行干预显著抑制了可卡因SA觅药行为的自发恢复。<br>　　4.在可卡因SA消退训练期给予20 mg/kg的盐酸小檗碱进行干预的大鼠mPFC中p-rps6表达d10比d1明显升高，rps6的表达无明显变化；生理盐水对照组大鼠mPFC中rps6及p-rps6的表达无明显变化。<br>　　结论：<br>　　1. 盐酸小檗碱可以抑制小剂量吗啡及可卡因引起的重燃。<br>　　2. 盐酸小檗碱能够促进消退记忆的形成，抑制原有成瘾记忆的表达。<br>　　3. 盐酸小檗碱引起rps6的磷酸化，可能是通过mTOR信号通路增强学习记忆过程。