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TREK-1通道在脊髓损伤和脑出血继发性损伤中的作用及机制研究

摘要目的:脊髓损伤和脑出血是临床常见且病死率、病残率极高的神经系统急性疾病.它们的病理过程具有一定的相似性包括急性期血肿压迫造成的原发性损伤和多细胞、多分子参与的继发性损伤.继发性损伤是导致损伤后神经功能修复障碍的主要原因.TREK-1是双孔钾离子通道家族中的新发现的成员,在中枢神经系统广泛分布.本研究旨在明确TREK-1通道在小鼠脊髓损伤和脑出血继发性损伤中的多靶点保护作用及其相应机制,为临床中枢神经系统急性疾病的治疗提供新的靶点.<br>  方法:第一部分:分别对野生C57/BL6小鼠(80只)和TREK-1基因敲除健康雌性小鼠(80只)采用改良Allen法建立小鼠SCI模型.于损伤后3d、7d、14d,1m采用免疫荧光和免疫印迹观察分析各组脊髓损伤周边胶质疤痕形成、小胶质细胞活化、炎性因子IL-1β和TNF-α的表达、神经元和少突胶质细胞的凋亡及BMS评分评估神经功能恢复情况.第二部分:分别对WT雄性C57/BL6小鼠(80只)和TREK-1KO小鼠(80只)采用立体定位胶原酶注射法建立小鼠尾状核脑出血模型.于损伤后1d、3d、7d,采用免疫荧光和免疫印迹观察分析TREK-1通道在脑出血后的动态表达变化、炎性细胞活化浸润及炎性因子IL-1β和TNF-α的分泌、神经元凋亡及坏死、血脑屏障破坏情况、干湿重法评估各组脑水肿形成以及神经功能学评分评估造模后神经功能恢复情况.<br>  结果:第一部分:(1)成功建立小鼠脊髓损伤模型.免疫荧光结果显示TREK-1在小鼠脊髓神经元和星形胶质细胞中表达丰富;Western blot结果示脊髓损伤后周边组织TREK-1蛋白表达增加.(2)与WT小鼠相比,敲除TREK-1通道加重了脊髓损伤后损伤灶周围的炎性反应,表现为小胶质细胞的活化增多以及促炎细胞因子IL-1β和TNF-α的分泌增多.(3)TREK-1敲除小鼠促进了损伤周边GFAP及硫酸软骨素蛋白聚糖(CSPGs)表达,减少了谷氨酸转运体(GLT-1)的表达.(4)此外,TUNEL和NeuN/Olig2双标染色显示,TREK-1敲除促进了脊髓损伤后神经元和少突胶质细胞凋亡.(5)LFB染色示,同WT型小鼠相比,TREK-1敲除促进了小鼠脊髓损伤后的髓鞘缺失;TREK-1敲除鼠的BMS评分更低.第二部分:(1)成功建立小鼠脑出血模型.免疫荧光结果显示TREK-1在小鼠星形胶质细胞以及脑血管内皮等血脑屏障组分中也有丰富的表达;Western blot示脑出血后血肿周边组织TREK-1蛋白表达增加.(2)与野生小鼠相比,敲除TREK-1通道加重了脑出血后血肿周围的炎性反应,表现为小胶质细胞的活化增多,中性粒细胞浸润增加以及促炎因子IL-1β和TNF-α的分泌增多.(3)TREK-1敲除小鼠加重了脑出血后的血脑屏障的破坏,表现为出血后1天进入脑组织的Evans blue染料明显高于野生组.电镜显示内皮间缝隙变大,电子致密度下降.这可能与促进粘附相关蛋白(ICAM-1、VCAM-1、PECAM-1)表达增加有关.(4)此外,尼氏染色和TUNEL/NeuN双标染色显示,TREK-1敲除促进了脑出血后神经元的凋亡和坏死.(5)同WT组小鼠相比,TREK-1敲除加重了小鼠脑水肿形成,神经功能评分较差.<br>  结论:敲除TREK-1通道促进了小鼠脊髓损伤和脑出血后的继发性损伤及抑制性微环境的形成,TREK-1通道可能成为临床治疗这两大中枢神经系统急性疾病的新靶点。

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