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摘要药物在生物体内的吸收（Absorption,A）、分布（Distribution,D）、代谢（Metabolism,M）与排泄（Excretion,E）四个过程决定了药物的治疗效果与毒副作用。近年来国外的制药公司常常采用体外预测方式（In vitro–In vivo extrapolation,IVIVE）对候选化合物进行早期ADME性质的评价，以在药物研发的早期发现候选化合物的开发潜力，这一方法极大地降低了新药研发中因药代动力学性质不良而导致的高失败率。肝脏清除率（CL）是利用体外数据预测药物在人体内代谢性质的重要基石，准确地预测药物的肝脏清除率具有重要意义。目前已有多种利用体外模型与数学模型相结合的方法来预测肝脏清除率，然而准确率仍有待提高；代谢药物易引起药物之间的相互作用（DDI）。因此，本研究拟在优化已有数学模型的基础上，考虑机体生理因素来优化现有模型，并借助体外实验数据考察模型的准确性及研究样本药物之间的关系，借助CL预测DDI危险度。<br>　　首先，对目前常用于预测肝清除率的well-stirred模型进行模型的优化。well-stirred模型的前提假设相对比较理想，假设游离药物在血浆和肝组织之间的浓度是相等的。然而，目前有实验证据表明肝细胞中的游离药物浓度和血浆浓度是不相等的，这极大地影响了模型的准确性。本研究从两方面进行了模型的优化，一是考虑到体外实验与肝细胞pH差异以及药物在肝组织的分布，建立新的模型。与传统well-stirred模型和Berezhkovskiy优化方法对比，其平均误差倍数（The average fold error,AFE）值分别为1.26、0.39、0.46；均方根误差（The root mean squared error,RSME）值为0.38、0.65、0.54。二是强调肝脏的清除率是单位时间肝脏清除药物的总量与即时血浆浓度的比值，建立新的模型，在倍数图中主要分布在三倍的误差范围内，AFE值为0.69、0.44；RMSE值0.28、0.52。提高了模型的预测精确度和准确性。<br>　　其次，我们对抗癌药物舒尼替尼与伊利替康联用时发生药物相互作用的可能性进行了预测。临床研究表明舒尼替尼与伊利替康在治疗甲状腺未分化癌表现出协同作用，但机制不明确。前期研究表明伊利替康活性代谢产物SN-38通过UDP-葡萄糖醛酸转移酶1A1（UGT1A1）代谢。体外实验数据表明，舒尼替尼对SN-38葡萄糖醛酸化在人肝微粒体和基因重组UGT1A1中均呈现弱抑制，其Ki分别为64.10μM、74.49μM，这部分解释了舒尼替尼与伊利替康在联合治疗中表现出协同作用的可能机制。<br>　　总之，经过对传统模型的优化，本研究优化的模型预测更准确，可用于预测肝脏清除率。