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摘要作为第二代免疫抑制剂的代表性药物,他克莫司(Tacrolimus,FK506)具有药效强、使用剂量低和患者耐受性好等优点.但是,水溶性差(2-4μg/mL)和生物利用度低(~18%)是限制他克莫司临床应用的主要障碍.市售制剂Prograf?在一定程度上增加了FK506的溶解度和溶出度,但生物利用度仍未得到明显提高(~21%).<br>　　目前,用于他克莫司增溶研究的方法包括固体分散体(solid dispersion SD),自微乳(self-microemulsifying drug delivery system SMEDDS),包合物(inclusion complex CDICs)和纳米制剂等,其中,SD、SMEDDS和CDICs应用较广.本研究拟制备他克莫司固体分散体、自微乳和环糊精包合物,通过体外和体内实验,对其进行比较研究.<br>　　首先,建立了FK506的HPLC体外分析方法,用于药物的基本理化性质、含量及他克莫司制剂体外溶出度的研究.处方前研究结果显示FK506为末端吸收,在210nm处有最大紫外吸收.另外,FK506在pH>7的溶液中不稳定.<br>　　以课题组前期研究的2种自微乳处方,即SMEDDSA:油相(EO)15%,乳化剂(Solutol HS15)52.5%和助乳化剂(Transcutol P)32.5%,FK506:空白SMEDDS为1:35,以及SMEDDSB:油相(Labrafil M1944CS)28%,表面活性剂(Cremophor EL)48%和助表面活性剂(Transcutol P)24%,FK506:空白SMEDDS为1:80进行他克莫司自微乳增溶的研究.纳米激光粒度及电位仪结果显示,自微乳处方乳化后的粒径均<50nm,粒径分布<0.2.透射电子显微镜结果显示,他克莫司自微乳自乳化后形成粒径分布范围窄,大小均一的球形乳滴.体外溶出度结果显示,2个自微乳处方中FK506在30min时的溶出度达90%以上.影响因素试验结果显示,FK506-SMEDDSA加入0.25%的柠檬酸,FK506-SMEDDS B加入0.20%的柠檬酸,显著改善了FK506在自微乳中的稳定性.差示扫描量热法和红外光谱分析结果显示,他克莫司可能以分子态或无定型态存在于自微乳中.<br>　　通过溶剂蒸发法联合冷冻干燥法制备FK506-Poloxamer188SD,载药量为24.46%,FK506在30min内的体外溶出度达95%以上.以FK506:HPMC AS MF:乳糖(5:3:25)为处方,通过溶剂蒸发法联合真空干燥法成功制备FK506-HPMC ASMFSD,载药量为15.15%,药物的体外溶出度在60min时达90%以上.扫描电子显微镜,差示扫描量热法和红外光谱分析结果显示,FK506可能以分子态或无定型存在于固体分散体中.<br>　　通过低温饱和水溶液法联合冷冻干燥法,以DM-β-CD为载体材料成功制备包封率为82%,载药量为2.1%的FK506-DM-β-CDICs,FK506在60min时的体外溶出度达90%以上.扫描电子显微镜,差示扫描量热法和红外光谱分析结果显示,通过包合反应,FK506-DM-β-CDICs制备成功.<br>　　过饱和稳定性研究表明,FK506-SMEDDSA在12h内能够维持FK506的过饱和状态.同时,通过soluplus的加入,成功制备他克莫司过饱和包合物(super FK506-DM-β-CDICs),改善了FK506的过饱和稳定性.差示扫描量热法和红外光谱分析结果显示,soluplus的加入没有影响FK506-DM-β-CDICs的包合结构.<br>　　大鼠在体肠吸收研究表明,与原料药相比,3种增溶技术明显提高了FK506在各肠段的吸收速率常数(Ka)和表观吸收系数(Papp).与Prograf?相比,.而且,superFK506-DM-β-CDICs对他克莫司在回肠和结肠吸收效果的改善优于市售Prograf?.<br>　　Beagle犬体内药动学研究表明,FK506-SMEDDS A和superFK506-DM-β-CDICs对于他克莫司体内药动学的改善优于FK506-Poloxamer188SD,与市售Prograf?的生物利用度相当.相比较于他克莫司自微乳,super FK506-DM-β-CDICs安全性高、稳定性好,可以作为一种新型制剂进行他克莫司的相关研究.