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摘要背景：<br>　　类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis, RA）以残毁性关节炎为主要特点，是一种常见的自身免疫病。近30%-50%的RA患者，即使联合2种或2种以上的改善病情抗风湿药（Disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs）正规治疗超过6个月，仍无法维持缓解，骨关节破坏亦持续加重，此类患者称为难治性RA（Refractory rheumatoid arthritis, RRA）。目前认为RRA可能与DMARDs多药耐药性（Multiple drug resistance, MDR）的产生有关。ATP结合盒（ATP-binding cassette，ABC）转运蛋白超家族介导的靶细胞药物排出增加是产生MDR最关键的机制，其中研究最多的是P-糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp）。我们前期研究表明，白细胞介素17（Interleukin 17, IL-17）刺激后，RA外周血淋巴细胞（Peripheral blood lymphocytes, PBL）中P-gp的功能和mRNA表达均增强，并且呈一定的时间和浓度依赖性，提示IL-17参与调控P-gp的表达。IL-17A主要通过NF-κB、MAPK和C/EBP级联反应发挥作用。但IL-17调控P-gp表达的具体机制尚不明确。本课题在前期研究的基础上，探究IL-17上调RA 的PBL 表面P-gp的表达的具体信号转导通路机制，是否与TAK1-NF-κB、ERK1/2-C/EBPβ通路有关。<br>　　目的：<br>　　明确IL-17A调控RA 患者PBL P-gp表达的具体信号转导通路，并初步探讨初治RA 患者PBLP-gp基线表达水平与血清IL-17A水平、ESR及疾病活动度的相关性。<br>　　方法：<br>　　1. 选取初治RA患者，分离其PBL，RT-PCR检测P-gp mRNA表达水平，ELISA检测血清IL-17A水平、DAS28评估疾病活动度，并检测ESR。<br>　　2. 将初治RA患者PBL分为4组，进行体外培养，其中一组为空白对照组，其余三组分别加入 IL-17A、IL-17A+(5Z)-7-Oxozeaenol (TAK1 抑制剂)、IL-17A+PD98059 (ERKl/2抑制剂)，培养24小时后，RT-PCR检测P-gp mRNA表达水平，罗丹明123（Rhodamine 123, Rh123）蓄积实验检测P-gp功能。<br>　　结果：<br>　　1. RT-PCR检测各组PBL P-gp mRNA表达水平：与空白对照组相比，IL-17A组P-gp mRNA表达水平显著升高（P<0.05）；与IL-17A组相比，各处理组P-gp mRNA水平均降低，其中IL-17A+(5Z)-7-Oxozeaenol组与IL-17A组比较差异有统计学意义（P<0.05）；<br>　　2. Rh123蓄积实验检测各组PBL P-gp功能：与空白对照组相比，IL-17A组细胞内Rh123荧光强度显著下降（P<0.05）；与IL-17A组相比，各处理组细胞内Rh123荧光强度均升高，其中IL-17A+(5Z)-7-Oxozeaenol组与IL-17A组比较差异有统计学意义（P<0.05）；<br>　　3. 体内实验部分，初治RA患者PBL P-gp mRNA水平与血清IL-17A水平、ESR及疾病活动度均无明显相关性，提示未经治疗的RA患者PBL P-gp mRNA的表达均处于相同的基线水平。<br>　　结论：<br>　　炎性细胞因子IL-17A通过TAK1-NF-κB通路上调RA患者PBL P-gp mRNA表达水平及其药物排出功能，介导RA耐药的产生。对于初治RA患者而言，其PBL P-gp mRNA表达水平与病情活动度不平行，且P-gp mRNA表达水平与IL-17A亦不相关。提示在体内条件下，IL-17A对P-gp的调控作用可能需要药物等因素的协同参与，产生多药耐药性，即存在继发性耐药。