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摘要先天免疫应答系统构成了宿主细胞抵抗病原微生物入侵的第一道防线，宿主细胞通过自身的模式识别受体（PRRs）识别病原微生物的病原体相关分子模式（PAMPs），诱导干扰素和炎症因子的表达而抵抗病毒入侵。RNA病毒感染宿主细胞以后，病毒 RNA 被宿主细胞模式识别配体识别，激活转录因子 IRF3 和NF-κB,诱导细胞产生干扰素和炎症因子。干扰素通过与细胞表面的特异性受体结合，激活下游Jak/Stat信号通路，诱导干扰素诱导基因（ISGs）表达，进而抑制病毒的入侵。<br>　　在免疫应答过程中，干扰素诱导不足可导致慢性感染，而过度诱导则易致自身免疫性疾病。宿主细胞通过多种机制修饰PRRs介导的干扰素信号通路，使机体的干扰素应答维持在一定水平。其中泛素化修饰是主要的修饰方式之一，其在细胞周期、细胞分化、DNA 修复和免疫应答过程中发挥着重要的功能。宿主细胞产生的干扰素激活Jak/Stat信号通路，诱导干扰素刺激基因(ISGs)表达而抗病毒。目前已知300多种ISGs，其中仅有一小部分ISGs抗病毒功能及其机制比较清晰，但大部分ISGs是否具有抗病毒作用及其作用机制上不清楚。通过对宿主因子TRIM21及其诱导基因ISG12a的抗病毒作用及其机制进行研究，我们发现：<br>　　RNA病毒感染细胞后，诱导宿主因子TRIM21表达上调。TRIM21促进RNA病毒如仙台病毒（SeV）、新城疫病毒（NDV）、丙型肝炎病毒（HCV）诱导的I型、III 型干扰素和炎症因子的表达，进一步研究发现，TRIM21 通过促进 IRF3和 NF-κB 信号通路活化，诱导干扰素和炎症因子表达，进而抑制病毒复制。究其机制发现 TRIM21 与 MAVS 相互作用，且病毒感染可增强二者的互作。进一步研究发现 TRIM21与 MAVS结合后，通过催化 K27依赖泛素化修饰 MAVS，促进 MAVS 对 TBK1 招募，诱导先天免疫应答。深入研究发现 TRIM21 的PRY-SPRY区域是与MAVS结合的关键区域，而RING区域是其行使泛素化修饰的核心区域，TRIM21促进MAVS介导先天免疫应答依赖于其PRY-SPRY和RING两个区域。点突变实验结果表明，TRIM21 对 MAVS 的泛素化修饰发生在其第325位赖氨酸残基(K325)位点。我们还发现TRIM21可诱导ISG12a表达。<br>　　病毒感染诱导宿主细胞产生ISG12a。我们发现ISG12a抑制HCV感染。究其机制发现ISG12a特异与HCV NS5A蛋白结合，通过泛素化依赖的蛋白酶体途径降解病毒NS5A蛋白，进一步研究发现ISG12a通过促使NS5A 的第374位赖氨酸残基（K374）泛素化而降解NS5A。深入研究发现SKP2是降解NS5A的泛素连接酶，ISG12a通过泛素连接酶SKP2降解NS5A。ISG12a-DII-C端与SKP2的 C端互作，NS5A 的 C端与 SKP2 的 N端存在相互作用。对其功能区域的研究，发现ISG12a-DII-C端通过 SKP2降解 NS5A，而 ISG12a降解 NS5A依赖于SKP2的N端及其泛素连接酶活性区域。功能研究发现，ISG12a抑制HCV复制既依赖于SKP2的泛素连接酶活性区域，也依赖于SKP2与NS5A的结合区域。<br>　　综上所述，在RNA病毒感染过程中，TRIM21通过增强MAVS介导的信号通路激活，促进干扰素和 ISGs 表达。ISG12a 通过泛素连接酶 SKP2 降解病毒NS5A 蛋白，进而抑制病毒复制。简而言之，在病毒感染宿主细胞的过程中， TRIM21 通过促进干扰素表达而抗病毒，干扰素下游通路诱导的 ISG12a 通过直接作用于HCV而抑制病毒复制。