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摘要第一部分 血浆裂缝诱导配体2与糖尿病前期和2型糖尿病的相关性研究<br>　　研究目的：<br>　　探究不同糖耐量人群循环血中裂缝诱导配体2的表达，及其与糖尿病前期和2型糖尿病的相关性及潜在的影响因素。<br>　　材料和方法：<br>　　新诊断2型糖尿病患者51例（T2DM组）；糖尿病前期患者39例（pre-DM组）；正常糖耐量对照组53例（NGT组）。收集临床资料，行静脉葡萄糖耐量试验，ELISA法测定空腹血浆slit2水平。计算急性胰岛素分泌反应（AIR）、第一时相（0~10 min）胰岛素分泌曲线下面积（AUC）、葡萄糖处置指数（GDI）、稳态模型评估的胰岛 β细胞功能指数（HOMA-β）及胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）。采用统计学方法探讨血浆slit2水平与AIR、AUC、GDI、HOMA-β、HOMA-IR等的关系。<br>　　研究结果：<br>　　T2DM组和pre-DM组血浆slit2水平显著高于NGT组[（2.90±2.22 和2.99±2.78 对比 1.62±1.30）ng/ml，P＜0.01]；slit2 与 BMI、腰围、FPG、2hPG、HbA1C、FINS、HOMA-IR、甘油三酯呈显著正相关（P＜0.05或P＜0.01），与AUC、AIR、GDI呈显著负相关（P＜0.01）；多元逻辑回归分析显示，分别矫正 HOMA-IR、AUC、AIR 和GDI 后 slit2 与2型糖尿病之间的关系消失，提示其与2型糖尿病的关联可能受上述因素的影响。<br>　　结论：<br>　　循环血slit2水平与糖脂代谢紊乱、第一时相胰岛β细胞分泌功能、胰岛素抵抗及慢性炎症密切相关，其在糖尿病前期及2型糖尿病患者循环血中显著升高。此外，Slit2与2型糖尿病的关系受胰岛素抵抗和第一时相胰岛β细胞分泌功能的影响。Slit2有望成为早期预测糖耐量的指标，并可能参与2型糖尿病的病理生理过程。<br>　　第二部分 线粒体甘油3-磷酸脱氢酶在非酒精性脂肪肝中的作用研究<br>　　研究目的：<br>　　本研究旨在明确mGPDH在肥胖模型肝脏脂代谢中的作用，为非酒精性脂肪肝的临床治疗提供新思路。<br>　　研究方法：<br>　　1.利用qRT-PCR和蛋白免疫印迹法（Western blotting，WB）观察正常人与NAFLD患者、野生型鼠与瘦素基因缺陷鼠、及正常与高脂饮食喂养鼠肝组织内mGPDH的表达变化；<br>　　2.观察mGPDH基因敲除鼠和野生型对照组在正常和高脂饮食喂养两种情况下体重、肝重，检测肝及血循环内甘油三酯、总胆固醇、游离脂肪酸、β-羟基丁酸、高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇，并做 HE 染色和油红染色明确肝组织形态变化；<br>　　3.运用腺相关病毒在瘦素基因缺陷鼠和高脂喂养鼠肝内过表达mGPDH，用qRT-PCR明确肝内特异性过表达mGPDH建模成功，进而观察体重、肝重，检测肝及血循环内甘油三酯、总胆固醇、游离脂肪酸、β-羟基丁酸、高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇，并做HE染色和油红染色观察肝组织的病理变化。<br>　　研究结果：<br>　　1.较之各自对照组，非酒精性脂肪肝患者、瘦素基因缺乏鼠及高脂喂养鼠肝内mGPDH表达在蛋白及mRNA水平均显著降低；<br>　　2.高脂喂养后mGPDH基因敲除鼠同野生型对照组比较，肝体重比、肝内甘油三酯高于对照组，HE 染色和油红染色也能明显看到肝组织的脂肪变性程度较对照组更甚；正常饮食喂养时，mGPDH 基因敲除鼠同野生型对照组比较，肝体重比无明显差异，仅能观察到mGPDH基因敲除鼠肝内甘油三酯升高，且有统计学差异，其余指标均无显著性差异；<br>　　3.瘦素基因缺陷鼠和高脂喂养鼠经AAV8肝内过表达mGPDH后，均能明显观察到肝体重比、肝脏甘油三酯降低，肝功能指标谷草转氨酶、谷丙转氨酶较之对照组有明显改善，HE染色和油红染色则能直接观察到肝组织内气球样变性显著改善。<br>　　结论：<br>　　1.在非酒精性脂肪肝患者及经典肥胖动物模型中，mGPDH在蛋白及mRNA水平的表达均显著下调；<br>　　2.mGPDH基因敲除鼠经高脂喂养后肝脏脂肪变性严重程度超过野生型对照组；<br>　　3.经典肥胖动物模型经肝内特异性过表达mGPDH后，脂肪肝得到明显改善。