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摘要肝细胞癌（HCC）是人类预后较差的几种恶性肿瘤之一，其发病的具体分子机制和治疗手段都有待深入研究和开发。在导致HCC的诸多因素中，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者正逐年成为HCC最主要的发病群体。对NASH发生的分子机制以及从NASH到HCC病理转变过程的研究，将是HCC化学预防和治疗研究领域重要的研究方向。<br>　　抗氧化转录因子Nrf1是CNC-bZIP转录因子家族成员之一，具有调控蛋白酶体活性、氧化还原稳态、物质和能量代谢等重要分子功能。Nrf1基因敲出的小鼠死于胚胎中胚层形成受阻，表明Nrf1是胚胎发育的必须基因之一，预示Nrf1蛋白生理功能的重要性；而Nrf1在小鼠肝脏组织中特异性表达缺失则会在无外界刺激的情况下引发NASH，并且随着病程进展全部小鼠肝脏组织都会恶化产生HCC，表明Nrf1在脂质代谢调控、非可控性炎症进程和细胞癌性转化过程中处于至关重要的位置。然而，由于对Nrf1的分子功能和病理功能研究较少，Nrf1缺失所致NASH和肝细胞恶性转化的分子病理机制尚不清晰。<br>　　本文在组织形态、细胞表型和分子功能等三个层次探索了人类遗传背景下Nrf1敲出引起NASH和HCC产生的可能分子机制，从非可控性炎症的发生和细胞癌性恶变这两个方面着手，以基因编辑的单克隆细胞系为研究模型展开了一系列实验性研究，得出以下结果：<br>　　（1）在人类肝源细胞中敲出Nrf1基因可以在细胞水平上产生脂质积累和炎症相关因子高表达等类似NASH表型，表明Nrf1可能与人类NASH和HCC相关，因此具有重要的研究价值。<br>　　（2）Nrf1敲出所致炎症标志基因COX2的非可控性激活、肿瘤抑制基因PTEN的表达缺失、裸鼠皮下荷瘤的恶性增殖等都是由于Nrf2的过度激活所致。Nrf1/2-COX1/2轴介导氧化应激稳态与炎症反应系统的交叉对话，Nrf1/2-miR22-PTEN轴介导氧化应激稳态与PI3K-AKT信号通路的交叉对话。<br>　　（3）在细胞内Nrf1与Nrf2相互调控而构成紧密相关的二元体系共同调控下游基因表达，致使Nrf1过表达或敲出往往产生相同效应，而Nrf2对肿瘤作用的“双面性”则取决于遗传背景中Nrf1的活性强弱。<br>　　（4）Nrf1缺失后Keap1表达的缺失是Nrf2过渡激活的主要原因。在对Keap1的研究过程中，我们首次发现了Keap1的一个新型剪接变体并命名为Keap1ΔC。<br>　　综上所述，本论文中的实验结果表明Nrf1可能是潜在的肿瘤抑制基因，具有作为NASH和HCC的化学预防和临床治疗靶点开发的价值。Nrf1和Nrf2构成的二元整体可能处于肿瘤发生发展过程中各信号通路交叉对话的核心地位，对Nrf1/2选择性调控将成为癌症预防和治疗的新方向。