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摘要目的和方法：<br>　　时间认知是个体对于客观现象的持续性和顺序性的反映，是许多生物赖以生存的基本功能。精神分裂症（schizophrenia, SCZ）是一组病因未明的重性精神疾病，涉及感知觉、思维、情感和行为等多方面的功能障碍以及精神活动的协调紊乱。但长期以来对于SCZ的时间认知功能研究明显不足。SCZ的病理学及药理学研究提示，SCZ的假设病理回路与时间认知所需要的功能回路可能存在较多的重叠。已有研究注意到，SCZ病人易于过高估计消逝的时间间隔，但目前仍缺乏直接的证据证明 SCZ 患者的时间认知损伤是特异性损伤而非继发于注意、记忆、执行等方面的认知障碍。现有的 SCZ 时间认知研究模型多采用时间复制及时距判断任务，这些任务需要患者主动地参与实验过程，很难排除复杂认知功能的参与。因此需要尝试更具针对性的时间认知检测行为以明确SCZ时间认知损伤的特异性。<br>　　瞬目条件反射(eyeblink conditioning, EBC)是一种特定类型的联合运动学习，是学习和记忆行为研究中阐述最详尽和最透彻的模型之一，其特点是行为简单、迅速，通过内隐学习的方式即可获得，可以最大限度地降低学习过程中对于动机和注意等认知过程的需求。EBC损伤已在孤独症、注意缺陷多动障碍、阅读障碍等多种神经精神疾病中被发现[1]。本研究以EBC行为及其变式作为基本模型，在SCZ时间复制任务测试的基础上，对于SCZ患者的经典EBC及时距性EBC行为的建立情况进行测试，尝试分析研究SCZ是否在毫秒尺度及秒尺度的计时方面存在特异性的时间认知损伤。<br>　　苯环己哌啶（phencyclidine，PCP）是一种非特异性的NMDA受体阻断剂，能通过阻断谷氨酸递质的信息传递从而诱发出现类似精神分裂症的症状，目前，苯环己哌啶建模已成为SCZ最成功的药理学模型。为排除实验一关于SCZ时间认知的临床研究中过多混杂因素的干扰，我们利用苯环己哌啶复制了非人灵长类动物食蟹猴的 SCZ 模型，并研究了SCZ食蟹猴的EBC联合运动学习及其计时变化。另外，鉴于皮层下的多巴胺系统功能失调被认为是SCZ阳性症状的基本条件，而新近研究提示SCZ中的多巴胺功能增强可能是继发于海马异常活动的结果，海马是 SCZ 治疗的一个新靶点，因此为尝试探讨SCZ计时障碍的治疗及其神经机理，我们利用苯环己哌啶复制了SCZ啮齿类动物（大鼠）模型，并采用光遗传学技术研究了海马神经元活动的抑制对于大鼠 SCZ 模型的联合运动学习及其计时功能的影响。<br>　　我们的实验结果表明：<br>　　1. 以SCZ患者的内隐学习行为EBC（包括延迟、痕迹和时距性EBC）作为基本模型的研究表明，SCZ患者在毫秒尺度的计时及秒尺度的计时方面均存在特异性的时间认知损伤。<br>　　2. 利用苯环己哌啶制备的非人灵长类动物食蟹猴的SCZ模型进行的研究表明，SCZ食蟹猴的 EBC 联合运动学习及其毫秒尺度的行为计时出现损伤，提示在严格对照和控制实验条件的情况下，SCZ非人灵长类动物模型在毫秒尺度的计时方面同样存在特异性的时间认知损伤。<br>　　3. 采用光遗传学技术对海马神经元活动的干预表明，抑制海马神经元的活动可缓解PCP制备的SCZ模型大鼠的联合运动学习及其计时功能。<br>　　我们的总体实验结果表明，SCZ的时间认知损伤是特异的，故时间认知障碍在SCZ病理过程中可能发挥重要作用。本实验结果有助于深入理解 SCZ 的时间认知损伤及其与SCZ阳性或阴性症状的关系，对于理解SCZ的疾病机理有重要意义。考虑到EBC回路基本明确，无创伤性，具有保守的行为进化且高度依赖于小脑功能等特点，延迟型EBC模型应是研究SCZ毫秒计时损伤的有效模型，而时距型EBC模型不失为一种研究SCZ 秒尺度计时损伤的检测手段和实用技术，可作为研究 SCZ 的时间信息加工障碍的重要工具。PCP制备的SCZ模型的发病机理与海马神经元的活动异常有关。