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摘要精神分裂症是一种慢性且具有多样性病理特征的精神疾病，病因尚未明确，主要依靠药物减缓病情，病症往往伴随一生。精神分裂症多发病于青壮年时期（15-35岁），临床上主要表现出情感、情绪、注意、思维等多方面认知障碍，并伴随幻听和妄想等精神活动。全球约1％的人口患精神分裂症。给家庭和社会带来了较大的经济压力和沉重的心理负担。在中国，精神分裂症的患病率更高，大约是世界平均水平的1.5倍。近些年磁共振成像（MRI）技术的发展为探究精神分裂症病理机制提供了一条新的途径。本研究以MRI为载体，发展动态功能连接分析方法，在局部与全局连接水平上对精神分裂症患者大脑功能网络进行测量和分析，在多个网络层面上较系统地探测精神分裂症的神经病理机制。并通过纵向追踪探究音乐干预对精神分裂症患者脑网络的影响，来验证其神经病理机制。本文主要研究内容包括以下七个部分：<br>　　第一部分，发展新的动态连接评估指标，并结合小脑结构和全脑功能特征，较系统地探究精神分裂症小脑萎缩对小脑与皮层/皮层下脑网络的静态和动态功能连接的影响。研究结果表明，患者的小脑认知模块和运动模块灰质体积的萎缩程度，和小脑与皮质/皮质下网络之间的静态和动态功能连接的改变线性相关。患者的阳性症状得分与小脑结构和功能的耦合程度有线性相关性。患者丘脑和小脑间的动态功能连接与小脑内两个模块间的动态功能连接存在正相关关系，但健康对照组中却没有此结果。我们的研究结果表明精神分裂症患者小脑内功能连接的异常与小脑和丘脑间的调节有关，进而导致患者小脑与皮层网络功能连接失调。我们的研究结果从小脑结构及小脑与全脑网络功能连接异常角度，提出了理解精神分裂症全脑信息整合或调节异常的神经病理机制的新见解<br>　　第二部分，从第一部分发现的丘脑在精神分裂症中有重要作用的先验出发，本研究使用静态层级网络分析方法，并发展新的动态层级网络计算方法，以丘脑8个亚区为出发点，通过逐步功能连接计算方法分别探究精神分裂症丘脑亚区，静态时间序列和动态低频振幅（ALFF）序列全脑层级网络的异常。本研究发现精神分裂症患者8个丘脑亚区静态层级功能网络的差异伴随层级数的增加而逐渐趋于一致，都收敛到丘脑与小脑、基底节和前额叶皮层功能连接增加，而与初级感觉运动和视觉皮层的功能连接降低。在动态层级网络分析中也发现患者8个丘脑亚区的差异趋于一致，表现为丘脑与小脑的动态ALFF连接增加，而与初级感觉运动和视觉皮层动态ALFF连接降低。我们的这一研究从层级功能网络上揭示了精神分裂症全脑信息整合或调节反馈异常的神经病理机制。<br>　　第三部分，基于静息态功能磁共振成像，首次提出了动态特征协变脑网络（dFCNW）分析方法。从全脑大尺度角度探究精神分裂症患者dFCNW间动态连接的异常。研究结果表明，被试的dFCNW空间分布不受头动参数和动态时间窗长度影响，并且其和传统静息态脑网络（RSN）在空间分布上有很高的相似性，这一结果表明静息态下的dFCNW可能是形成静态脑网络的基础。与健康对照组相比，本研究结果表明精神分裂症患者初级感知觉dFCNW网络内的动态功能连接降低，并且初级感知觉dFCNW与高级认知dFCNW间的动态功能连接也显著降低。这些研究结果从动态特征协变角度揭示了精神分裂症dFCNW异常可能是静态固有网络异常的基础，为精神分裂症患者的异常感觉和认知现象提供了新的影像学证据。<br>　　第四部分，在传统静态协变脑网络分析方法基础上，发展动态协变脑网络计算方法。通过构建静态和动态协变脑网络，探究精神分裂症患者间大脑协变网络的相似性。发现患者间静态和动态初级感知觉协变网络的相似性增高，而静态和动态高级认知协变网络的相似性降低。这些结果表明精神分裂症患者间初级感知觉网络异常的空间相似性较高，而高级网络异常的空间相似性较低。并且本研究发现患者初级感知觉动态协变网络间的连接降低，高级动态协变网络间的连接也降低，但初级和高级动态协变网络与调控协变网络（突显网络和基底节网络）的连接升高。这一结果从协变脑网络角度揭示了精神分裂症患者间脑网络异常的变异性：在精神分裂症组群内，初级感知觉信息整合，及其调控功能网络的异常被试间变异性较低；高级认知网络异常被试间的变异性较高。这些结果表明精神分裂症异常的初级感知觉网络，及其整合和传输系统可优先选择为治疗靶点。<br>　　第五部分，特别针对慢-4（0.01-0.027Hz）和慢-5（0.027-0.073Hz）低频段功能磁共振信号，在被试上构建了基于体素的全脑大尺度动态功能连接强度（FCS）图谱，并借助重复测量方差分析探究了精神分裂症患者大脑动态连接的频段依赖性差异。发现相对于慢-5频段，慢-4频段在小脑、背外侧前额叶、视觉皮层和后顶叶有较高的动态FCS。而与慢-4频段相比，尾状核，回直肌和颞下回则在慢-5频段有较高的动态FCS。并且精神分裂症患者初级视觉皮层和突显网络核心节点有频段和组别交互性差异。精神分裂症患者初级和突显网络不同频段信号的异常可能与其对不同频段信息整合的异常有关。本章从动态频段依赖性角度揭示了精神分裂症初级感知觉信息网络，及其整合异常的神经病理机制。<br>　　第六部分，通过纵向追踪探究音乐干预对精神分裂症患者大尺度静态和动态脑网络的影响，来验证精神分裂症的神经病理机制。本研究在医院临床标准治疗前提下，把精神分裂症患者随机分为两组，并对一组患者进行1个月的音乐干预。对两组患者进行6个月（三个时间点：基线、1个月和6个月）的纵向追踪和数据采集。通过静态和动态FCS和基于种子点的静态和动态功能连接计算方法构建脑网络图谱并进行对比分析。结果表明，1个月的音乐干预可以改善精神分裂症患者视觉通路静态功能连接的异常，及小脑和感觉运功网络动态功能连接的异常。但音乐干预效果6个月后降低。本研究结果提供的神经影像学证据表明，音乐会通过改善精神分裂症患者受损的初级感知觉网络达到短期积极干预的效果，同时这一结论也验证了精神分裂症异常的初级感知觉网络的神经病理机制。<br>　　第七部分，通过纵向追踪，使用功能连接和模式识别算法探究音乐干预对精神分裂症患者脑岛亚区静态和动态脑网络的影响，来验证精神分裂症的神经病理机制。结果表明，1个月的音乐干预可以改善精神分裂症患者背侧前脑岛的静态注意功能网络，和后侧脑岛静态感觉运动功能网络。对也患者脑岛三个亚区的动态功能连接有改善。音乐干预改善的脑岛功能连接6个月后明显降低。此外，模式识别分析结果显示音乐干预组精神分裂症患者基线水平的，背侧前脑岛与前扣带的静态功能连接可以对患者干预后症状变化率进行预测。这些结果显示精神分裂症患者的异常脑岛网络可能是音乐干预的重要靶区，音乐可能是通过改善患者初级感知觉信息的整合及表征和突显信息的调控，来达到正性干预效果，同时这一结论也验证了精神分裂症异常的感知觉信息整合，及其表征异常的神经病理机制。<br>　　综上所述，本研究在多个网络层面上较系统地探究了精神分裂症的神经病理机制。研究内容可以总结为：1.第一部分和第二部分研究结果从小脑和基底节网络角度，揭示了精神分裂症初级感知觉信息整合，和高级网络调节异常的神经病理机制；2.第三部分研究结果表明精神分裂症dFCNW的降低，为此异常信息整合和调制网络的异常提供了动态特征基础。第五部分研究结果则进一步阐明此处理过程也有频带依赖性异常；3.在以上结果基础上，第四部分研究结果从协变脑网络角度阐明，精神分裂症患者间初级感知觉信息整合功能异常的相似性较高，而高级认知网络异常的相似性较低，表明精神分裂症异常的初级感知觉网络，及其整合系统可优先选择为治疗靶点；4.第六和第七部分研究发现音乐干预可以通过改善患者初级感知觉信息的整合、表征和调控，来达到临床症状改善的效果，这一发现进一步对精神分裂症初级感知觉信息异常神经病理机制、及治疗靶点假设进行了验证。总体而言，我们的研究结果阐明精神分裂症的异常核心脑网络模型为：初级皮层-整合和调控脑网络-高级皮层神经回路。研究结果可以增加我们对精神分裂症病理机制的理解，并对患者的临床干预治疗有重要的科学意义。