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摘要阿片类药物（例如吗啡、芬太尼）被广泛应用于临床中度和重度疼痛的治疗，但因阿片样副作用限制了其使用范围。几乎所有的阿片类镇痛药都能引起便秘（opioid-inducedconstipation，OIC）的副作用，从而严重困扰医生和患者。近年来，双功能阿片配体的研究为高效、低副作用镇痛药物的研发提供了思路，能有效降低耐受和成瘾等副作用。本课题组在前期研究中合成了一系列阿片/神经肽FF受体的（NPFF）双功能激动剂，并筛选出高效的镇痛分子DN-9，该双功能分子能同时激活mu-（MOR）、delta-（DOR）、kappa-（KOR）阿片受体、NPFF1和NPFF2受体，并介导无耐受镇痛活性。<br>　　为了进一步评价该双功能分子在胃肠运动方面的影响，本论文利用上端胃肠运动和结肠排珠两种在体动物模型，系统研究了DN-9在中枢（侧脑室注射）和外周（腹腔注射）水平对小鼠小肠和结肠段胃肠功能的调节作用及其药理学特性。同时，本研究以DN-9的类似物[Phg9]-DN-9为参照化合物，[Phg9]-DN-9保留了阿片受体（MOR、DOR和KOR）的激动活性而不激活NPFF受体，以用于评价NPFF受体在DN-9所引起胃肠运动调节中的作用。<br>　　小鼠上端胃肠运动实验结果发现：（1）侧脑室注射DN-9和对照药物吗啡均显著地抑制胃肠运动，并且利用阿片受体拮抗剂药理学鉴定发现DN-9所引起的中枢胃肠抑制作用主要是通过脑区的MOR和KOR阿片受体介导的，吗啡是通过中枢的阿片受体介导其胃肠抑制作用；在MOR受体敲除的MOR-/-小鼠上进一步验证表明，MOR在DN-9所引起的中枢胃肠抑制作用中起着重要作用；（2）在脊髓以上水平，DN-9所引起的胃肠抑制作用能被NPFF受体拮抗剂RF9加强，并且只保留阿片激活活性的[Phg9]-DN-9所引起的胃肠运动抑制作用明显强于同剂量的DN-9。但是侧脑室注射低剂量（1nmol）和高剂量（30nmol）的NPFF受体激动剂NPFF、NPVF和dNPA对于小鼠的小肠运动无显著的影响；（3）腹腔注射DN-9和吗啡能明显地抑制小鼠胃肠运动，这些抑制作用能被阿片受体拮抗剂纳络酮（可通透血脑屏障）和甲碘化纳络酮（不通透血脑屏障）阻断，但侧脑室注射甲碘化纳络酮对DN-9和吗啡所引起的抑制作用无明显的影响。并且，MOR-/-小鼠研究表明，MOR参与了DN-9所引起的外周胃肠运动抑制作用；（4）腹腔注射DN-9所引起的胃肠抑制作用能被RF9加强，并且腹腔注射同剂量的[Phg9]-DN-9能引起比DN-9更强的胃肠抑制作用。然而，腹腔注射NPFF受体激动剂NPFF、NPVF和dNPA对于小鼠的小肠运动无显著的影响。<br>　　小鼠结肠排珠实验结果发现：（1）侧脑室注射DN-9和对照药物吗啡均显著地延长结肠排珠时间，并且药理学鉴定发现DN-9所引起的结肠运动抑制作用主要是通过脑区的MOR和KOR受体介导的，吗啡所引起的排珠时间延长也是由脑区的阿片受体介导的。（2）在脊髓以上水平，DN-9所引起的结肠运动抑制作用能被RF9加强，相同剂量的[Phg9]-DN-9具有比DN-9更强的结肠运动抑制活性；并且[Phg9]-DN-9所引起的抑制作用能被NPFF显著地减弱。此外，低剂量的NPFF受体激动剂NPFF、NPVF和dNPA自身对于小鼠的结肠运动无显著的影响，但高剂量（30nmol）的NPFF受体激动剂能轻微地延长结肠排珠时间；（3）腹腔注射DN-9和吗啡能明显延长小鼠结肠排珠时间，该作用能被阿片受体拮抗剂纳络酮和甲碘化纳络酮阻断。然而，侧脑室注射甲碘化纳络酮对DN-9所引起的外周结肠运动抑制作用无影响，但能显著减弱吗啡的抑制作用，从而表明外周和中枢阿片受体同时参与了外周注射吗啡所引起的结肠运动抑制作用；（4）腹腔注射DN-9所引起结肠排珠时间的延长能被RF9加强，并且注射相同剂量的[Phg9]-DN-9具有比DN-9更强的结肠运动抑制活性。然而，腹腔注射NPFF受体激动剂NPFF、NPVF和dNPA自身对于小鼠的结肠排珠时间无明显的影响。<br>　　综上所述，本论文的研究结果表明：侧脑室和腹腔注射DN-9分别通过中枢和外周的阿片受体显著地抑制小鼠胃肠运动，从而提示着DN-9不能通透血脑屏障。同时，该研究发现NPFF受体激动剂自身对体内胃肠运动无明显影响，但能减弱阿片所引起的胃肠运动抑制作用，因此，DN-9的NPFF激动活性能有效降低其便秘副作用。