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MiR--24--3p/STING通路调控阿尔茨海默病模型小鼠神经炎症的作用和机制

摘要背景:阿尔茨海默病是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病,病因迄今未明。其病理学特征为细胞外过度产生的β-淀粉样蛋白(Aβ)所形成的斑块和携带过度磷酸化的tau蛋白的神经原纤维缠结(NFT),目前大多数研究围绕这两个经典病理特征展开。但是越来越多的研究表明,神经炎症在阿尔茨海默病的发病中起重要作用。STING通路是一条经典的免疫学通路,与癌症、自身免疫病等多种疾病密切相关。本研究中,我们发现STING通路在阿尔茨海默病模型小鼠大脑中的小胶质细胞内过度激活,促使小胶质细胞产生多种炎症因子,加重神经炎症。 MicroRNA (miRNA) 是一类内生的、长度约为20-24个核苷酸的小RNA,其在细胞内可以通过调控基因表达而产生重要作用,与包括阿尔茨海默病(AD)在内的多种神经退行性疾病有着密切的联系。我们通过生物信息学分析预测出了可能对STING进行调控的microRNA,最终通过一系列的实验,筛选出miR-24-3p这一能够通过调控STING表达而参与神经炎症反应的microRNA。miR-124/STING通路可能被作为AD患者治疗的新靶点。<br>  目的:探讨通过调控小胶质细胞内的miR-24-3p/STING通路,减轻阿尔茨海默病大脑中的神经炎症。<br>  方法:本实验采用9月龄AD模型鼠APP/PS1和野生型C57/BL6鼠。用western blot检测了小鼠海马组织内STING通路的激活,用ELISA检测脑内多种炎症因子的含量。培养原代小胶质细胞,体外给予Aβ处理,模拟AD脑内Aβ病变。采用9月龄的P301S小鼠及对照鼠, western blot检测海马组织内STING通路的激活。在细胞内过表达tau蛋白检测对STING的影响。采用生物信息学的方法筛选可以对STING进行调控的miroRNA,用qPCR做进一步的筛选。确定miR-24-3p后,用FISH确认其在AD模型鼠脑内的表达。用双荧光素酶验证miR-24-3p与STING的结合。转染miR-24-3p的激动剂mimic和抑制剂inhibitor及相应的对照control验证其对STING的调控。在原代小胶质细胞中给予miR-24-3p的激动剂mimic,用qPCR和ELISA检测炎症因子的转录和表达。通过上述实验可以证实miR-24-3p/STING通路可以调控AD小鼠脑内的神经炎症。<br>  结果:9月龄AD模型鼠APP/PS1脑内STING通路明显激活,其下游的各种炎症因子,包括IFN-β、TNF-α、IL-6和IL-1β的含量均显著升高。在APP/PS1小鼠脑内,STING与小胶质细胞共定位增加。培养原代小胶质细胞,体外给予Aβ处理后,STING通路明显激活,下游炎症因子含量显著升高。9月龄的P301S小鼠脑内STING通路无明显激活。在N2a细胞内过表达tau蛋白,对STING的含量无明显影响。双荧光素酶验证miR-24-3p与STING可以结合。在N2a细胞中转染miR-24-3p 的激动剂 mimic可以下调 STING 的表达,而转染抑制剂inhibitor则可以上调STING的表达。在原代小胶质细胞中给予miR-24-3p的激动剂mimic,各类炎症因子的含量均显著降低。通过上述实验证实miR-24-3p/STING通路可以调控AD小鼠脑内的神经炎症。<br>  结论:Aβ会促使小胶质细胞中miR-24-3p的表达量下调,进而引起STING通路的过度激活,炎症因子IFN-β、TNF-α、IL-6和IL-1β的表达量升高,引发神经炎症。而上调miR-24-3p的表达,可以减轻炎症因子的产生,起到神经保护的作用。本课题研究结果显示miR-24-3p/STING通路在AD相关的神经炎症中起到重要作用。

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