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摘要第一部分：低盐及高盐饮食时与血压相关的尿液代谢物组学研究<br>　　高血压是目前最常见的疾病之一，也是心肌梗死、心力衰竭、脑血管病及慢性肾脏病的独立危险因素，相关并发症的死亡率很高。绝大部分高血压患者没有明确病因，众多的基因与环境因素共同参与了血压的调节，其中高钠盐饮食是高血压重要的环境危险因素之一。流行病学、临床医学、基因学及动物研究等均表明，饮食钠盐水平(氯化钠)在调整血压中起着重要的作用。<br>　　个体的血压对饮食钠盐的摄入量反应不同，这种现象被称为盐敏感性的差异。在盐敏感高血压个体中，盐负荷过重导致的血压升高，影响了约三分之二60岁以上高血压患者。血压的盐敏感性与高血压、心血管疾病密切相关，增加了导致过早死亡的风险。即使在血压正常的人群中，如果他们的血压对盐敏感，其心血管疾病的风险也会增加。因此，鉴别是否存在盐敏感性是一项重要的工作。当前，随着盐敏感高血压患者逐渐增多，积极寻找降低盐敏感性高血压的措施十分重要，尤其是针对高危人群。然而，人们对盐敏感高血压的机制仍不清楚。目前已从肾素-血管紧张素-醛固酮系统、血管平滑肌、内皮系统和表观遗传学等方面来研究其机制。代谢组学具有检测容易、通用型强等优点，它与高血压之间的相关性研究，越来越受到人们的重视。近期，动物模型研究表明，细胞中代谢异常可能促进盐敏感高血压的发展。Dahl盐敏感(Dahl/Slat Sensitive，Dahl/SS)大鼠是一种被广泛应用的盐敏感高血压研究模型，这种大鼠中缺乏三羧酸循环中的延胡索酸酶，促进高血压的发展。但是，饮食中盐的摄入对人类血压的影响，以及引起细胞代谢中间物的变化，它们之间是否有关联，目前仍未知。<br>　　本论文采用代谢组学方法研究食疗降血压研究2(Dietary Approaches to Stop Hypertension 2，DASH2)所收集的尿液标本，从而鉴定在低盐或高盐摄入时尿代谢物与血压表型之间的相关性，并在Dahl/SS大鼠中进行了相关的原理实验研究。<br>　　方法：我们从DASH2参与者中，筛选出103名作为研究对象，这些研究对象均食用了高盐饮食(每天盐摄入目标为150mmol)及低盐饮食(每天盐摄入目标为50mmol)各30天。我们采用代谢组学方法研究他们的尿液代谢物水平；其中24小时尿液氨基酸代谢物采用靶向液相色谱/质谱(Liquid Chromatography/MassSpectrometry,LC / MS)技术检测，三羧酸代谢物采用靶向气相色谱/质谱(Gas Chromatography/MassSpectrometry,GC / MS)技术检测。另外，我们在Dahl/SS大鼠中进行了代谢物β-氨基异丁酸(β-AminoisobutyricAcid,BAIBA)相关的原理实验研究。<br>　　结果：①研究对象的人口学及一般临床特征。在51名盐敏感研究对象中，18名是男性，40名是黑人。低钠摄入时平均收缩压(Systolic Blood Pressure, SBP)为123±8mmHg，高钠摄入时平均收缩压(SBP)为140±6mmHg。低、高两个钠盐水平摄入时，其平均舒张压分别为78±9mmHg和87±6mmHg。在52名盐不敏感研究对象中，25名为男性，22名为黑人。低钠和高钠摄入时，其血压均数及标准差均接近相同(收缩压和舒张压分别为123±7mmHg，80±5mmHg)。<br>　　②利用尿液代谢物来预测研究对象是否盐敏感。合并分析低钠及高钠摄入时所有尿液代谢物水平，其受试者工作特征曲线(Receiver Operating Characteristic, ROC)的曲线下面积是0.64±0.08。纳入种族、年龄和性别可提高预测性能(曲线下面积,AreaUndertheCurve,(AUC)，0.80±0.01)；而纳入高钠饮食时的收缩压和舒张压预测性能则更高(AUC，0.91±0.01)。<br>　　③低钠及高钠摄入时尿液代谢物与收缩压的相关性研究。广义线性混合模型(Generalized Linear Mixed Model,GLMM)分析随机森林图所指定的代谢物，结果表明BAIBA、胱氨酸、瓜氨酸、同型半胱氨酸和赖氨酸在错误发现率(False Discovery Rate，FDR)水平小于0.05时，它们与收缩压有显著相关性，且相关性在有、无纳入人口学因素时均有显著性。<br>　　④低钠及高钠摄入时尿液代谢物与舒张压的相关性研究。GLMM分析随机森林图所指定的代谢物，结果表明胱氨酸在FDR水平小于0.05时与舒张压显著相关，且这种相关性与人口学因素无关。<br>　　⑤BAIBA可降低Dahl/SS大鼠盐诱导血压升高的程度。使用BAIBA治疗可显著地减弱Dahl/SS大鼠高盐诱导的高血压。<br>　　结论：BAIBA、胱氨酸、瓜氨酸、同型半胱氨酸和赖氨酸，这五个代谢物中间物在血压调节新机制中起重要作用，可作为盐敏感高血压的早期诊断及治疗的标记物。<br>　　第二部分：2型糖尿病患者心室重构评估肾脏损害的研究<br>　　糖尿病(DiabetesMellitus, DM)是当今威胁人类健康重要的慢性非传染性疾病之一。糖尿病患者在世界各国都呈逐年增多的趋势，我国已成为糖尿病第一大国。糖尿病患者常并发心脏、肾脏、血管、神经、眼睛等多器官的慢性损害和功能障碍，由它引起的各种慢性并发症，对人们的生活和生存质量造成了严重影响，给整个社会带来沉重的经济负担。<br>　　心脏和肾脏均是维持心血管(Cardiovascular, CV)稳定的重要器官，它们中任一器官的血流动力学改变，都可能会影响另一器官的血流动力学。一个器官的功能障碍或疾病可能引发或加重另一器官的功能障碍或疾病，并互为因果、形成恶性循环。人体血容量和血流动力学稳态的维持，取决于心脏和肾脏之间的一系列的复杂和微妙的相互作用。在2型糖尿病患者中，血流动力学的改变更为激烈。因此，在2型糖尿病患者中心脏与肾脏间的相互作用更强。但是，目前人们尚未清楚2型糖尿病患者中肾脏损害与心室重构间的关系，不能确定心室重构是否可用于评估肾脏损害。<br>　　方法：我们采用回顾性分析方法研究肾脏损害和心室重构之间的关系。选取2011年至2015年间，安徽医科大学深圳二院临床学院肾内科和内分泌科已明确诊断，且随访≥3个月的265例2型糖尿病患者。研究复合终点为终末期肾病(EndStage Renal Disease, ESRD)或评估的肾小球滤过率(estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR)下降50%。采用二维超声心动图测定左心房直径(Left Atrial Diameter,LAD)、舒张末期左心室内径(Left Ventricular Diameter at the end of diastole, LVDd)、室间隔(Interventricular Septum, IVS)厚度和左心室后壁厚度(Left VentricularPosteriorWall,LVPW)等心室重构参数。LAD＞34mm定义为左房(Left Atrial,LA)增大；LVDd＞54mm定义为左心室(LeftVentricular,LV)增大；IVS和LVPW厚度＞11mm定义为IVS和LVPW增厚。<br>　　结果：①本研究共纳入265名2型糖尿病患者，其中男性患者166例(62.6%)，男女比例为1.67∶1，平均年龄为58.08±12.37岁，已知的糖尿病病程为33.54±63.81个月。<br>　　②根据LAD、LVDd、IVS厚度和LVPW厚度，分为心脏结构正常组和心脏结构异常组。结果显示，与心脏结构正常的患者相比，心脏结构异常的患者年龄更大，患糖尿病的时间更长。心脏结构异常组患者体重指数、收缩压、血清肌酐浓度、血清尿素氮浓度、24小时尿蛋白定量、24小时尿白蛋白、血清总胆固醇、血清低密度脂蛋白浓度、射血分数值(LeftVentricularEjectionFraction,EF)较心脏结构正常组更高，而血红蛋白浓度、eGFR、血清白蛋白和血清高密度脂蛋白浓度较心脏结构正常组更低(P＜0.05)。两组间性别、舒张压、血清尿酸浓度、空腹血糖浓度、糖化血红蛋白浓度、血清甘油三酯浓度、血清总血钙浓度、血清磷浓度和血清血钾浓度差异无统计学意义(P＞0.05)。<br>　　③血清肌酐浓度、24小时尿白蛋白和24小时尿蛋白水平与LAD、LVDd、IVS厚度和LVPW厚度异常的数量呈正相关，但与eGFR呈负相关。Cox回归模型分析显示，在调整了年龄、体重指数(Body Mass Index, BMI)、高血压病史、糖尿病病程、评估肾小球滤过率、24小时尿蛋白以及使用血管紧张素转换酶抑制剂(Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors, ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(Angiotensin Receptor Blockers, ARB)等因素后，IVS厚度、LVPW厚度与复合终点相关(IVS厚度：风险比[HazardRatio,HR]1.328;95％置信区间[95％CI]，1.095至1.611;P=0.004;LVPW厚度：HR，1.277;95％CI，1.052至1.551;P=0.014)。而且LAD、LVDd、IVS厚度和LVPW厚度异常的数量与复合终点的增加的风险比HR呈正相关。在调整了年龄、BMI、高血压病史、糖尿病病程、评估肾小球滤过率、24小时尿蛋白以及使用ACEI/ARB因素后，与无超声心动图参数异常组相比，2型糖尿病患者发生肾脏损害的风险在超声心动图参数异常数最多的组明显更高(HR，6.234;95％CI，1.306至29.748;P=0.022)。<br>　　④在ROC分析中，LAD的AUC是0.609(95％CI，0.522-0.696;P=0.015)显著低于IVS厚度的AUC(0.702;95％CI，0.617-0.786;P=0.000)，但LVPW厚度的AUC高于IVS厚度的AUC(0.723;95％CI，0.642-0.805;P=0.000)。此外，LVDd的AUC为0.573(95％CI，0.485至0.660;P=0.104)。根据灵敏度和特异度产生的更高的AUC值显示，LVPW厚度参数优于心室重构的其他参数。用于预测肾损害的LAD，IVS厚度和LVPW厚度的最佳截止值分别为37.5mm，11.5mm和10.5mm。<br>　　结论:在2型糖尿病患者中，超声心动图参数与肾脏损害有很强的相关性，心室重构的严重程度与肾脏损害密切相关。检测2型糖尿病患者的心脏结构改变，可有助于评估早期肾脏损害。<br>　　第三部分：腹膜透析患者甲状旁腺激素与心室重构的相关性研究<br>　　近年来，慢性肾脏病(ChronicKidneyDisease, CKD)的患病率呈逐年增长趋势，CKD已经成为我国常见疾病之一。心血管疾病是CKD患者主要的并发症及重要的死因。CKD中晚期及透析患者中，有超过50%患者死于心血管疾病(Cardiovascular Disease, CVD)及其并发症。腹膜透析患者发生心血管并发症的风险与高血压、血压波动范围大、高血脂、动脉粥样硬化、腹透相关的腹膜炎等因素有关。在透析患者死亡原因的心血管疾病事件中，左心室肥厚(left ventricular hypertrophy，LVH)及功能受损最为常见，是心血管疾病死亡率的独立危险因素。<br>　　继发性甲状旁腺功能亢进症是CKD的常见并发症。有研究表明，降低血甲状旁腺激素(intact Parathyroid Hormone, iPTH)、血钙及血磷浓度可以显著降低继发性甲状旁腺功能亢进症患者的心血管并发症和死亡率。美国肾脏早期评估计划表明iPTH是CKD患者心血管事件的一个独立危险因素。但腹膜透析患者中，iPTH对左心室肥厚影响的相关研究较少。本研究将探讨腹膜透析患者甲状旁腺激素与左心室肥厚的关系。<br>　　方法：我们采用回顾性分析方法研究，2006年1月至2013年8月安徽医科大学深圳二院临床学院肾内科腹膜透析患者的临床资料。采用心脏彩超来评价心脏结构和功能改变，统计腹膜透析患者左心室肥厚的发生率。对腹膜透析患者血清iPTH与射血分数(LeftVentricularEjectionFraction, EF)、室间隔厚度(IVST)、左心室质量指数(Left VentricularMass Index, LVMI)进行相关性研究。同时研究性别、年龄、高血压、糖尿病、全段甲状旁腺激素(iPTH)、血清C反应蛋白(Serum C-Reactive Protein, CRP)、血清甘油三酯、血清总胆固醇、血清N末端脑钠肽前体(Serum N-terminal probrain natriuretic peptide,BNP)、腹膜透析氮质清除质数(腹膜透析KT/V)、腹膜透析龄等指标，对腹膜透析患者发生左心室肥厚的影响。<br>　　结果：①本组122例腹膜透析患者发生左心室肥厚共74例，发生率为60.7%，其中男性41例(55.4%)，女性33例(44.6%)。60岁以上患者发生左心室肥厚共38例(51.4%)，60岁及60岁以下患者发生左心室肥厚共36例(48.6%)，左心室肥厚组患者平均年龄56.20±14.57岁，非左心室肥厚组患者平均年龄54.17±15.21岁，两组患者年龄无统计学差异(P=0.230)。<br>　　②iPTH与EF呈负相关(r=-0.260；P=0.004)，与IVST、LVMI呈正相关(r值分别0.557，0.298；P值分别为0.001和0.020)。<br>　　③多因素非条件Logistic回归分析显示4个有统计学意义的影响因素为：男性(P=0.011)，高血压(P=0.013)，糖尿病(P=0.015)，iPTH(P=0.035)。结果显示高血压、糖尿病、iPTH均为腹膜透析患者发生左心室肥厚的危险因素，男性为腹膜透析患者发生左心室肥厚的保护因素。<br>　　结论：腹膜透析患者左心室肥厚患病率为60.7%，高血压、糖尿病、iPTH均为腹膜透析患者发生左心室肥厚的危险因素，iPTH升高与左心室肥厚及左心收缩功能改变显著相关。