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摘要第一部分FUS变异致青少年型肌萎缩侧索硬化临床、病理及基因分析<br>　　肌萎缩侧索硬化(Amyotrophic lateralsclerosis,ALS)是一种进行性加重的神经系统变性疾病，同时累及大脑皮层、脑干和脊髓的上运动神经元(从皮层投射到脑干和脊髓的神经元)和下运动神经元(从脑干或脊髓投射到肌肉的神经元)。早期临床表现为局限性肌肉无力，常起始于一侧肢体的上肢远端，后快速进展到包括呼吸肌在内的全身肌肉无力、萎缩，并出现言语和吞咽困难。一般不伴有感觉异常，晚期可以出现自主神经功能障碍。多数病人从症状起始到死亡的时间仅有3到5年，最常见的死亡原因为呼吸衰竭和/或肺部感染。约90%的ALS为散发性ALS(Sporadic ALS,SALS)，剩余5%到10%为家族性ALS(Familial ALS,FALS)。其中SALS的平均发病年龄为55岁左右，而FALS的平均发病年龄较SALS要提前10年。近年来也有发病年龄小于25岁的青少年型ALS(Juvenile ALS, JALS)发病的报道。与成人经典ALS相比，该型患者较为少见，其首发部位、病程进展和存活时间具有一定差异性。<br>　　目的：对FUS变异所致的青少年型ALS的临床、病理、基因进行研究。<br>　　方法：回顾分析河北医科大学第三医院神经肌肉病科诊治的ALS患者，从中选取发病年龄小于25岁，临床、电生理诊断的青少年型ALS患者及其中1例患者的家系进行研究，研究内容包括临床及电生理特点、家系分析、骨骼肌活检组织病理及基因分析。<br>　　结果：1.临床表现：青少年型ALS患者症状、体征包括：提示上运动神经元受损的锥体束征阳性，和提示下运动神经元受损的肌无力和肌萎缩、舌肌纤颤和/或萎缩、肌束震颤、延髓麻痹以及呼吸肌受累。临床表现与成人经典ALS患者类似，但延髓受累症状出现相对较早，预后较差，均于发病后2年内死亡。2.青少年型ALS患者血清肌酸激酶(CK)正常或轻中度升高。肌电图表现为“广泛神经源性损害”，满足延髓区、颈区、胸区、腰骶区4个区域中3个或以上支配区出现纤颤电位、束颤电位、正锐波，动作单位电位(MUAP)时限增宽，波幅增高，符合经典ALS的电生理诊断标准。3.骨骼肌病理表现为神经源性肌病，主要病理特点：高频出现的“靶纤维”，肌纤维呈小角化，肌原纤维网紊乱，以及肌纤维群化。病理改变典型且与成人型ALS患者比较更加显著。4.基因分析：2例青少年型ALS患者均为肉瘤融合基因(Fused In Sarcoma, FUS)突变致病，其中一例为FUS新发移码突变c.1510dupG(p.G505Wfs*12)，另一例为FUS已报道致病突变c.C1483T(p.R495X)，该例患者的母亲和患者携带相同突变，在患者去世后的一年半起病，并于起病2年内死亡。<br>　　结论：综上所述，本研究报告1例与青少年型ALS相关的FUS新发移码突变。FUS基因变异在同一家系中既可以表现为青少年型ALS，也可以表现为成人经典的ALS，并可以出现遗传早现的遗传特点。对临床高度可疑遗传性ALS的患者，无论是否存在家族史，都推荐二代测序，实现疾病的快速诊断与鉴别诊断。延髓起病的青少年中枢神经系统变性病的诊断与鉴别诊断中，青少年型ALS应该引起高度重视。在本病的临床诊断中，肌电图检测具有重要价值。<br>　　第二部分生物化学指标与肌萎缩侧索硬化临床及预后关系研究<br>　　ALS病人疾病进展快慢和生存预后具有较高的异质性，针对患者预后的评估，目前尚缺乏有效的特异性指标。探索能够客观反映疾病进展的生物学标志物，不仅有助于指导临床诊治，还有利于设计临床药物试验、降低研究成本、评估药物疗效等。研究表明，一些容易检测的常规生化指标可能与ALS的临床特征、疾病进展快慢和预后相关，包括白蛋白、肌酸激酶、尿酸、血清肌酐等均被研究发现可能存在一定的预测价值，但同时这些研究可能由于存在种族的差异以及样本量大小的不同，使得研究结果存在一定差异。<br>　　目的：分析ALS患者血液学检查结果与生存时间的关系，寻找ALS患者生存预测的有效指标。<br>　　方法：选择河北医科大学第三医院2012年1月到2017年12月收治的178名ALS患者。ALS诊断符合修订的EIEscorial诊断标准中的确诊(definite)或拟诊(probable)ALS。并排除患有其他神经系统疾病(如帕金森病、多系统萎缩、阿尔茨海默病等以及急性脑血管病)、肝肾疾病、心肌梗死、各种急、慢性感染等疾病以及有大量饮酒史和长期药物服用史的患者。以电话或面谈的形式了解患者的疾病状态，随访截止时间为2018年6月。收集患者的临床资料：年龄、起病年龄、性别、起病部位、疾病持续时间、起病至入组的时间、体重质量指数(BMI)。血液学检查结果：肌酐(Cr)、尿酸(UA)、白蛋白(albumin)、肌酸激酶(CK)。对于接受四肢肌电图的123例患者，同时我们还计算了8条运动神经的复合肌肉动作电位(CMAP)总和。以中位数将每个血清指标二等分，分为数值高组和数值低组，采用单因素分析(Kaplan-Meier法)得出患者的存活时间，通过Log-rankTest分析各单变量与存活时间的关系，多因素Cox风险比例模型分析多变量(Cr、UA、albumin、CK)对存活时间的影响，P＜0.05表示差异有统计学意义。<br>　　结果：Kaplan-Meier生存曲线显示，具有较高水平白蛋白(＞42.6vs≤42.6g/L,P=0.005)、肌酐(＞51.2vs≤51.2umol/L,P=0.024)、尿酸(＞272vs≤272mmol/L,P=0.035)、肌酸激酶(＞155vs≤155U/L,P=0.029)的患者存活时间较长。多因素分析结果显示白蛋白(HR=0.664,95%置信区间0.451-0.977,P=0.038)和肌酐(HR=0.600,95%置信区间0.403-0.893,P=0.012)是影响ALS预后的独立因素。同时，较低水平白蛋白和肌酐的ALS患者的八条运动神经CMAP波幅总分低于较高白蛋白水平患者(＞42.6vs≤42.6g/L，P=0.015)和较高肌酐水平患者(＞51.2vs≤51.2umol/L，P=0.002)。<br>　　结论：白蛋白和肌酐可作为ALS患者生存的独立预测因子。晚期ALS患者影响咽喉肌和吞咽功能摄入不足时，需要营养科辅助配比高蛋白饮食，消化科协助经皮胃造瘘。保证患者饮食营养，延长生存时间。<br>　　第三部分骨骼肌活检病理分析对肌萎缩侧索硬化早期诊断价值的研究<br>　　多数ALS病人从发病到死亡的时间仅有3到5年。美国食品药品监督管理局(FDA)仅仅批准利鲁唑和依达拉奉两种药物用于治疗ALS，研究表明，早期足疗程应用可缓解病情发展。因此，探索早期诊断ALS的方法，并对病人进行积极干预具有重要意义。ALS的诊断主要根据ElEscorial诊断标准，符合3个及以上脊髓节段受累。早期拟诊患者临床表现未达到电生理诊断标准时，需要辅助证据获得早期诊断。ALS与肯尼迪病均为前角病变，临床表现相似，神经电生理均呈神经源性损害，需要辅助证据进行鉴别诊断。骨骼肌是脊髓前角细胞受累的靶器官，活检骨骼肌病理分析可以逆向获得脊髓前角病变的证据。对于疾病的早期诊断与鉴别诊断具有重要作用。<br>　　目的：回顾性观察分析ALS患者的临床资料和病理特点，探讨骨骼肌活检病理分析在疾病早期诊断与鉴别诊断中的作用，同时探索肌纤维萎缩的发病机制。<br>　　方法：收集214例ALS与17例肯尼迪病的临床资料，分析其临床及骨骼肌病理特点。<br>　　结果：确诊ALS159例，55例随访中。ALS病理特点与其它神经源性肌病不同，包括大量靶纤维和相间分布的小角化、萎缩肌纤维，线粒体相关酶和酸性磷酸酶活性异常。各阶段病理变化仅程度不同，无现象差异。<br>　　结论：骨骼肌活检病理分析有利于ALS的早期诊断以及与肯尼迪病的鉴别诊断。ALS萎缩肌纤维中存在线粒体功能紊乱和自噬溶酶体系统的异常激活，是患者临床上持续无力、肌肉萎缩的病理学发病机制。