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TRPM7通道抑制剂NS8593舒张气管平滑肌的作用机理

摘要NS8593((R)-N-(苯并咪唑-2-基)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺)是TRPM7通道(TransientReceptorPotentialMelastatin7,TRPM7)的选择性阻断剂,可抑制血管平滑肌细胞(VSMC)收缩。然而,它是否影响气管平滑肌(AirwaySmoothMuscle,ASM)的收缩尚不清楚,本文的目的是探究NS8593对ASM收缩的抑制作用以及具体作用机理,为哮喘等通气受限疾病寻找新的药物。<br>  在离体小鼠气管环,NS8593抑制乙酰胆碱(ACH)和高K+(80mMK+)诱发的ASM收缩,并呈现浓度依赖性。同时ACH诱导的肺内ASM收缩也被NS8593抑制。接下来对其具体作用机理的进一步研究发现,ACH诱导的ASM收缩可被连续加入的硝苯地平(nifedipine,L-型电压依赖性钙通道(LVDCCs)抑制剂)和YM-58483(钙库调控性钙通道(SOCs)抑制剂)抑制。因此,我们推论NS8593抑制LVDCCs和SOCs,导致舒张。膜片钳实验结果表明,NS8593阻断了LVDCCs和SOCs电流。这些通道介导Ca2+内流,因此,在细胞水平利用钙成像探究了NS8593对胞内Ca2+水平([Ca2+]i)的影响,发现NS8593抑制高K+和ACH诱导的[Ca2+]i升高和耦联的细胞缩短。此外,在小鼠活体水平的实验发现,NS8593降低ACH引起的呼吸系统阻力的增加。根据以上研究结果,我们得出结论:NS8593抑制LVDCCs和SOCs,这些通道介导的Ca2+内流停止,[Ca2+]i降低,舒张ASM。这些结果提示,NS8593有望被开发为一种新型的气管扩张剂。

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