TRPM7通道抑制剂NS8593舒张气管平滑肌的作用机理-论文-万方医学网

TRPM7通道抑制剂NS8593舒张气管平滑肌的作用机理

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摘要NS8593（（R）-N-（苯并咪唑-2-基）-1,2,3,4-四氢-1-萘胺）是TRPM7通道（TransientReceptorPotentialMelastatin7,TRPM7）的选择性阻断剂，可抑制血管平滑肌细胞（VSMC）收缩。然而，它是否影响气管平滑肌（AirwaySmoothMuscle,ASM）的收缩尚不清楚，本文的目的是探究NS8593对ASM收缩的抑制作用以及具体作用机理，为哮喘等通气受限疾病寻找新的药物。<br>　　在离体小鼠气管环，NS8593抑制乙酰胆碱（ACH）和高K+（80mMK+）诱发的ASM收缩，并呈现浓度依赖性。同时ACH诱导的肺内ASM收缩也被NS8593抑制。接下来对其具体作用机理的进一步研究发现，ACH诱导的ASM收缩可被连续加入的硝苯地平（nifedipine,L-型电压依赖性钙通道（LVDCCs）抑制剂）和YM-58483（钙库调控性钙通道（SOCs）抑制剂）抑制。因此，我们推论NS8593抑制LVDCCs和SOCs，导致舒张。膜片钳实验结果表明，NS8593阻断了LVDCCs和SOCs电流。这些通道介导Ca2+内流，因此，在细胞水平利用钙成像探究了NS8593对胞内Ca2+水平（[Ca2+]i）的影响，发现NS8593抑制高K+和ACH诱导的[Ca2+]i升高和耦联的细胞缩短。此外，在小鼠活体水平的实验发现，NS8593降低ACH引起的呼吸系统阻力的增加。根据以上研究结果，我们得出结论：NS8593抑制LVDCCs和SOCs，这些通道介导的Ca2+内流停止，[Ca2+]i降低，舒张ASM。这些结果提示，NS8593有望被开发为一种新型的气管扩张剂。