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摘要【目的】<br>　　本课题对一例罕见的早发性家族性阿尔茨海默病家系进行研究，收集该家系成员的详细临床资料及相关检查信息，对该家系成员进行相关AD的基因检测和分析，探讨可能导致该家系成员患病的致病基因。<br>　　【方法】<br>　　1.研究对象：来自广东省惠州市的一个早发性家族性阿尔茨海默病家系，先证者为一个39岁中年男性，因反应迟钝伴记忆力减退3年，前往惠州市第一人民医院进行就诊治疗。<br>　　2.研究方法：收集该家系成员的基本信息，详细询问该家系成员的现病史、既往史、外伤史等并对家系成员进行详细的全身体格检测和完整的神经系统专科检查，相关的影像学检查如头颅CT、MRI/MRA等、AD相关的神经心理学量表评估以及实验室血液检查等。<br>　　3.采集该家系成员的外周静脉血，进行DNA的提取，进行全外显子组测序（wholeexomesequencing，WES），确定突变基因及位点。<br>　　4.随后运用SIFT和PolyPhen-2软件进行突变有害性预测，同时利用SOPMA和Swiss-Prot对TTC3的氨基酸二级结构及蛋白质三级结构进行预测。<br>　　【结果】<br>　　1.收集的家系中临床资料及表型分析：通过收集该家系成员的信息，对家系成员进行临床检查，确诊了该家系中患者均为阿尔茨海默病，并且为常染色体显性遗传病。<br>　　2.突变基因及位点的确定：先证者TTC3基因的第9个外显子存在c.758A＞G突变，同时其母亲也有此杂合突变，该碱基发生突变后，导致所编码的TTC3蛋白的第253位氨基酸由原来的酪氨酸变为半胱氨酸（p.Tyr253Cys）。<br>　　3.生物信息学分析：利用PolyPhen-2对TTC3突变型蛋白进行有害性预测，TTC3基因c.758A＞G错义突变在PolyPhen-2软件上的预测是有害的，有害性评分是0.998（评分越接近1越有可能有害），且该突变点在人、小鼠、老鼠、狗、黑猩猩和长臂猿等物种中氨基酸序列分析显示高度保守。同样由SIFT软件预测结果显示，突变后的评分-3.902分（评分越低于-2.5分越有可能有害），认为该突变会影响表型。通过SOPMA预测结果显示，正常的TTC3基因在氨基酸发生突变后，并没有改变原来具有的二级结构；但是通过Swiss-Prot结果上给出的TTC3蛋白三维构型模板中，该突变位点的氨基酸改变仍然能够使原来的正常的蛋白质三维结构发生较大的改变。可推测该位点突变有较大可能引起该TTC3蛋白的功能受损或改变。<br>　　【结论】<br>　　在本课题组研究中，该早发性家族性阿尔茨海默病家系患者TTC3基因存在c.758A＞G杂合错义突变，此突变是造成该家系患者发病的分子基础，该突变为国内外首次报道，我们的结果扩展了TTC3基因的突变谱，同时为EOFAD家系今后的遗传咨询和产前诊断提供理论依据。