检索历史 清除

摘要目的：未分化甲状腺癌(Anaplastic thyroid cancer, ATC)是致死率最高的恶性肿瘤之一，目前临床上尚无有效手段可治愈或延长患者生存时间，且其发生发展以及高度恶性的机制还远未阐明。GRB2相关结合蛋白家族(GABs)作为重要的接头蛋白参与了许多肿瘤相关信号通路，近来的研究发现其异常表达或对原癌基因的调控与低恶性乳头状甲状腺瘤(PTC)等多种肿瘤的恶性进展相关，而其在未分化甲状腺癌中的作用尚不清楚。本文就GABs家族重要亚型GAB1在未分化甲状腺癌中的作用及机制进行研究。<br>　　方法：在体外，通过蛋白和RNA水平比较GABs蛋白在PTC、ATC和正常甲状腺组织中的表达差异，并通过基因过表达和基因敲降的手段分别研究差异GAB蛋白在PTC、ATC增殖、迁移、侵袭方面的影响;在体内，通过ATC皮下移植瘤模型和原位移植瘤模型研究差异GAB蛋白在肿瘤进展中的作用。<br>　　结果：ATC中GAB1表达显著高于PTC和正常甲状腺组织，而GAB2表达没有差异，因此我们重点关注GAB1在ATC中的作用。我们发现在PTC中过表达GAB1可显著促进迁移和侵袭，且与GAB1/SHP2、GAB1/PI3K通路相关;而在ATC中通过siRNA和慢病毒敲除GAB1，均可发现细胞的迁移和侵袭能力被减弱。GAB1在PTC中过表达或在ATC中敲降均不影响肿瘤细胞的增殖，可能与细胞系中的BRAF等基因突变导致下游Erk信号持续增强相关。ATC敲降后的皮下移植瘤和原位移植瘤模型证实抑制GAB1可显著抑制肿瘤生长，且瘤重与瘤体积均与GAB1表达水平呈显著正相关。<br>　　结论：高表达的GAB1可能通过GAB1/SHP2、GAB1/PI3K两条通路促进ATC的迁移和侵袭，以及体内移植瘤的恶性生长，提示GAB1在ATC恶性进展中的重要作用，可能成为潜在的抗肿瘤新靶点。