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摘要糖尿病(Diabetes, DM)是一种以持续高血糖状态为特征的综合性疾病，它一般是由环境和遗传因素引起的，造成它的主要原因是胰岛素抵抗或胰岛素分泌不足。近年来，糖尿病人数快速增长。根据国际糖尿病联盟最新发布的第9版糖尿病地图显示，目前全球患有糖尿病的成年人已经超过了4.63亿。其中Ⅱ型糖尿病占所有糖尿病病例的90%~95%。维格列汀(Vildagliptin)是由诺华(Novartis)研究开发的新型抗Ⅱ型糖尿病药物，同时也是一种高选择性的、可口服的DPP-IV抑制剂。因其临床中疗效独特、耐受性好，单独使用或者联合用药都有较好的疗效，为Ⅱ型糖尿病的治疗提供了新选择。随着Vildagliptin专利的刚刚到期，它的合成研究已经掀起了一股热潮，而由于(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈是它制备的关键中间体，故对其合成路线的研究具有重大的意义。本文作者通过查阅其相关合成路线发现，现有的合成该中间体的路线都或多或少的存在着一定缺陷。故本文以廉价的L-脯氨酸作为起始原料，分别用两种简单的方法合成了目标中间体。方法一：L-脯氨酸先经仲N-氯乙酰化，然后在乙腈和硫酸的作用下一步合成了该中间体；方法二：L-脯氨酸经仲N-氯乙酰化，再经氨基甲酸乙酯和氯化亚砜“一锅法”成功制备了Vildagliptin重要中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈。两种方法都在一定程度上减少了反应步骤，且操作简单，为Vildagliptin的合成提供了新的思路和选择。<br>　　“Me-too”药也被称为派生药，它是在原研药的基础上对其结构加以修饰或改造，在保证安全性的前提下以寻找出疗效更好、活性更高的药物。“Me-too”药具有疗效好、研发难度小、资金投入相对较少等优点，而且在临床中应用也十分广泛。山东大学徐文方教授等人制备了一种Vildagliptin的衍生物，即硫辛酰维格列汀，其药理结果表明，对链脲佐菌素所致的大鼠糖尿病模型具有明显的降血糖作用。我们课题组通过5-氯戊酰氯酰化Vildagliptin合成了5-氯戊酰维格列汀，以及同样的方法合成了对甲苯磺酰维格列汀。通过药理数据表明，5-氯戊酰维格列汀能明显降低糖化血红蛋白(HbA1c)水平，降糖活性与维格列汀相当，同时半衰期变得更长。对甲苯磺酰维格列汀对炎症因子的产生具有一定程度的抑制作用，还能调节免疫功能，且毒副作用较低。因此，为了得到疗效更好、不良反应更少，半衰期更长的药物新结构，本文对Vildagliptin结构进行了修饰，合成了5个新的Vildagliptin衍生物。希望能得到DPP-IV抑制活性更加显著、半衰期更长或者具有其他药理活性的药物新结构。