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摘要背景与目的：酒精性心肌病是非缺血性扩张型心肌病的首要原因，因长期大量饮酒所致，以心肌纤维化为主要病理变化。在该病发展过程中，长期酒精刺激心肌成纤维细胞活化，使转化生长因子-β1(TransformingGrowthFactor-β1,TGF-β1)等表达升高，并且多种心血管活性因子参与了该过程，但具体机制尚未完全阐明。尾加压素II(Urotensin II, UII)是目前已知最强的缩血管活性肽，参与了高血压、动脉硬化粥样硬化、糖尿病心肌病、心力衰竭等多种心血管疾病的发生与发展。本研究旨在探讨UII在酒精性心肌病发展中的作用，并观察UII基因敲除对酒精性心肌病小鼠心肌纤维化的影响以及TGF-β1下游因子在酒精性心肌病中的表达的变化，从而提供潜在治疗靶点。<br>　　方法：选取6-8周雄性C57BL/6野生型小鼠16只、UII基因敲除小鼠16只，分别随机分成野生型对照组(WildTypeNormalControl,WTNC,n=8)、野生型酒精性心肌病组(WildTypeAlcoholicCardiomyopathy,WTAC,n=8)，UII基因敲除组(UIIKnockoutNormalControl,KONC,n=8)、UII基因敲除酒精性心肌病组(UIIKnockoutAlcoholicCardiomyopathy,KOAC,n=8)。NC组给予普通饲料与自来水喂养24周，AC组给予普通饲料喂养与10%vol/vol的白酒自由饮用24周，每周记录小鼠进食量、饮水量与体重变化。第24周末通过心脏超声评估小鼠心脏功能、取材并称重。试剂盒检测小鼠血脂水平与酶活性；HE及天狼星红染色观察小鼠心肌组织病理变化；免疫组织化学染色法检测心肌组织UII、UII受体(Urotensin II receptor， UT)、TGF-β1、α-平滑肌肌动蛋白(α-SmoothMuscleActin,α-SMA)的表达；实时荧光定量PCR分析TGF-β1、白细胞介素11(Interleukin 11, IL-11)、IL-11受体(Interleukin 11 receptor A, IL-11RA)、白细胞介素6(Interleukin 6, IL-6)、结缔组织生长因子(Connective Tissue Growth Factor, CTGF)和I型胶原纤维(Collagen Type 1, Col1)的基因表达；酶联免疫吸附分析法测量小鼠血清IL-11浓度。<br>　　结果：1.基本生理情况：第24周末，与WTNC组相比，WTAC组平均进食量减少(P<0.01)，体重减轻(P<0.01)；与KONC组相比，KOAC组平均进食量，体重无统计学差异；KOAC组平均进食量和体重明显低于WTAC组(分别为P<0.05和P<0.01)；KONC组平均进食量和体重明显低于WTNC组(分别为P<0.05和P<0.01)，平均饮水量均无统计学差异。<br>　　2.心脏超声：与WTNC组相比，WTAC组EF和FS值明显下降(P<0.01)；与WTAC组相比，KOAC组的EF和FS值明显升高(P<0.01)。<br>　　3.血清血脂、AST与ALT水平：与WTNC组相比，WTAC组小鼠血清TC和TG浓度升高，且WTAC组小鼠较KOAC组小鼠血清TC浓度升高(P<0.01)；与KONC组相比，KOAC组小鼠血清TG浓度升高(P<0.05)。各组间小鼠血清HDL-C和LDL-C浓度无统计学差异。与WTNC组相比，WTAC组ALT与AST平均活力显著升高(P<0.01)；与KONC组相比，KOAC组ALT与AST平均活力显著升高(P<0.01)。WTAC组较KOAC组小鼠血清中ALT平均活力增加，且两组具有显著统计学差异(P<0.01)。<br>　　4.HE与天狼猩红染色：与WTNC组相比，WTAC组小鼠心肌组织结构紊乱，部分心肌细胞肿胀、肥大，小鼠心肌细胞间、血管周围的胶原纤维明显增多，且纤维较粗，排列紊乱，纤维化明显，间质中可见炎性细胞浸润。与WTAC组相比，KOAC组小鼠心肌组织排列相对整齐，细胞核较规则，心肌细胞间、血管周围的胶原纤维减少，肌纤维断裂减少，纤维化程度减轻。5.免疫组织化学染色：与WTNC组相比，WTAC组小鼠心肌组织UII/UT、TGF-β1、α-SMA的表达明显增加；与KONC组相比，KOAC组小鼠心肌组织UII/UT、TGF-β1、α-SMA的表达明显增加；与WTAC组相比，KOAC组小鼠心肌组织UII/UT、TGF-β1、α-SMA的表达相对减少。6.实时荧光定量PCR：与WTNC组相比，WTAC组小鼠心肌组织中IL-6、IL-11、IL-11RA、TGF-β1、CTGF与COL1mRNA表达上调(P<0.05)；与KONC组相比，KOAC组小鼠心肌组织中IL-6、IL-11、IL-11RA、TGF-β1、CTGF与COL1mRNA表达上调(P<0.05)；与WTAC组相比，KOAC组小鼠心肌组织中IL-6、IL-11、IL-11RA、TGF-β1、CTGF与COL1mRNA表达表达下调(P<0.05)<br>　　7.血清IL-11浓度:与WTNC组相比，WTAC组小鼠血清IL-11浓度明显升高(P<0.01)；与KONC组相比，KOAC组小鼠血清IL-11浓度明显升高(P<0.01)；与WTAC组相比，KOAC组小鼠血清平均IL-11浓度降低(P<0.05)<br>　　结论：在酒精性心肌病小鼠心肌纤维化的发展过程中，血清AST、ALT活性升高，心功能减退，心肌组织UII、UT表达增加且IL-6、CTGF、COL1等炎性致纤维化细胞因子表达升高。TGF-β1与其下游的新型促纤维化因子IL-11及其受体IL-11RA在酒精性心肌病小鼠中表达明显增加，UII基因敲除可下调TGF-β1、IL-11与IL-11RA的表达，减轻酒精性心肌病小鼠心肌纤维化及炎症程度，改善心功能。提示UII可能参与酒精性心肌病的发展，并且靶向阻断UII有可能为酒精性心肌病的治疗提供新方法。