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摘要目的：<br>　　卵巢癌（Ovarian cancer,OC）是妇科最常见恶性肿瘤之一，其早期诊断困难，近80%的患者确诊时已是晚期，病死率居妇科恶性肿瘤之首，严重危害中国女性的生命与健康。遗传因素作为卵巢癌发病的重要因素之一，近年来被广泛研究与关注。研究表明，与卵巢癌发病关系最为密切的基因为BRCA基因，遗传性卵巢癌患者中有90%左右为BRCA基因的突变。在我国，对于乳腺癌相关的BRCA突变的研究较为广泛，而对于卵巢癌相关性研究较少，大多局限于家族性卵巢癌BRCA突变情况及临床特征分析。本研究为进一步丰富中国人群卵巢癌相关BRCA基因突变库，深入研究不同家族史卵巢癌的BRCA基因突变情况及分析临床特点并对家族性BRCA突变的卵巢癌患者进行家系分析。<br>　　方法：<br>　　研究对象：（1）散发性卵巢癌患者纳入标准：①病理证实为原发性卵巢癌患者；②直系三代血亲内无乳腺癌或卵巢癌病史；③患者本人无乳腺癌史；④具有完整临床及病历资料。（2）家族性卵巢癌患者纳入标准：①病理证实为原发性卵巢癌患者；②家系中至少有两个一级或二级亲属患原发卵巢癌或卵巢癌和乳腺癌；③家系中至少有一名卵巢乳腺双原发癌患者，伴或不伴有家族中其他亲属患有卵巢癌或乳腺癌。卵巢乳腺双原发癌需要符合下列标准：①每个肿瘤均为恶性②同一患者的两种肿瘤互不相关联③同一患者的每个肿瘤具有不同的病理形态特征；④具有完整临床及病历资料。共纳入散发性卵巢癌患者95例，家族性卵巢癌患者21例。<br>　　研究方法：（1）获得每一位参与研究的患者知情同意后，提取卵巢癌患者外周血DNA进行BRCA基因突变检测，对于意义不明错义突变，通过Align-GVGD、MutationTaster、PredictSNP进行预测，初步分析其对蛋白质结构和功能的影响；（2）对散发性卵巢癌患者BRCA突变组及未突变组进行发病年龄、绝经情况、癌症家族史、腹水量、初治时肿瘤标记物、肿瘤分级、分期、化疗敏感度及预后情况进行临床分析比较；（3）对BRCA突变的家族性卵巢癌患者进行家系调查，绘制家系图并分析先证者及家族各代癌症发病情况及特点。<br>　　结果：<br>　　（1）116例卵巢癌患者中BRCA1/2总突变率16.4%（19/116），其中BRCA1突变率11.2%（13/116），BRCA2突变率5.2%（6/116）。散发性卵巢癌患者BRCA1/2突变率为10.5%（10/95），家族性卵巢癌患者BRCA1/2突变率42.9%（9/21），二者差别有统计学意义（P=0.001）。75%（9/12）BRCA1致病性突变及71.4%（5/7）BRCA2致病突变位于11号外显子。1例BRCA1致病性突变（c.2138C＞G）为重复突变。新发现3例BRCA1致病性突变（c.3689T＞A,c.5332delG,c.5384dupT），2例BRCA2致病性突变（c.3471_3473delinsATG,c.4936_4940delGAAAC）。发现意义不明的BRCA1/2突变17例，对ClinVar中的报道存在争议3例突变进行计算机模拟分析，结果提示NM_007294.3:c.2286A＞T及NM_000059.3:c.2946A＞G为良性可能性较大，而NM_007294.3:c.5339T>C为致病突变可能性大。新发现不明意义BRCA突变9种，其中2种BRCA1突变（c.3083G＞C,c.4293G>T），7种BRCA2突变（c.1370A>C,c.3803C＞A,c.5901G＞T,c.6710A＞G,c.8187G＞T,c.8382C>A,c.8657C>A），NM_000059.3:c.6710A＞G经分析后为致病性突变可能性大。2种不明意义BRCA1突变（c.1367T＞C,c.4293G＞T）和2种不明意义BRCA2突变（c.1367T＞C,c.4293G＞T）3种分析工具的结果不一致，仍需进一步确定其性质。<br>　　（2）95例散发性卵巢癌患者中，BRCA突变组11例，非BRCA突变患者84例。突变组平均发病年龄为56.73±12.21岁，非突变组53.29±14.48岁，二者差别无统计学意义（P=0.453）。突变组和非突变组在初潮年龄（P=0.172）、发病时绝经情况（P=0.517）、肿瘤家族史（P=0.684）、治疗前肿瘤标记物CA125水平（P=0.520）、HE4水平（P=0.726）上差异未表现出显著统计学意义。但BRCA突变组相较于非突变组治疗前大量腹水患者较少，二者表现出显著的统计学意义（P=0.014）。突变组及未突变组在肿瘤分期（P=0.318）、分级（P=0.468）、淋巴结转移率（P=1.000）、手术满意率（P=1.000）方面均无显著差异。BRCA突变组肿瘤病理均表现为浆液性癌，而非突变组仅有71.4%为浆液性癌（P=0.060）。BRCA突变组相较于非突变组患者对术后辅助性化疗敏感率更高（100.0%vs67.1%），差异有统计学意义（P=0.030）。BRCA突变组随访时间为10-32月，中位随访时间为22个月，非突变组随访时间为1-32个月，中位随访时间为16个月。单因素分析，结果显示BRCA突变（P=0.022）、发病年龄（P=0.003）、绝经情况（P=0.001）、初治腹水量（P=0.003）、肿瘤分期（P=0.003）、化疗敏感性（P＜0.001）、手术满意度（P=0.001）对患者无进展生存期（PFS）影响有显著性意义。多因素分析结果仅显示化疗敏感性为患者无进展生存期的独立影响因素（OR=12.61,95%Cl4.69-33.90,P＜0.001）。单因素分析结果显示初治腹水量（P=0.003）、肿瘤分期（P=0.042）、手术满意度（P＜0.001）、化疗敏感性（P＜0.001）对总生存期（OS）影响具有显著性意义，多因素分析结果显示初治腹水量、手术满意度、化疗敏感性为患者总生存期（OS）的独立影响因素。<br>　　（3）10个BRCA突变家系的先证者平均发病年龄为54.50±8.98岁，与散发性BRCA突变患者（56.73±12.21岁）无显著差异（P=0.657）。术后病理以高级别浆液性癌为主，70%发现时为晚期患者，但绝大多数患者对以铂为主的化疗药物敏感，2例耐药患者均为同一种BRCA1突变（c.2138C>G），尚需要更多的研究探索二者之间的关联性。先证者一级亲属总的癌症发病率为26.4%。男性一级亲属中癌症发病率为21.2%（7/33），以直肠癌、肺癌常见。女性一级亲属癌症发病率30.8%，主要为卵巢癌及乳腺癌患者。先证者亲代卵巢癌患者平均发病年龄为64.00±8.76岁，全部二代卵巢癌患者（同代患者及先证者）平均发病年龄为53.08±8.81岁，二者发病年龄差别有统计学意义（P=0.046）。<br>　　结论：<br>　　（1）中国卵巢癌患者BRCA突变的频率及类型具有一定的特异性，对卵巢癌患者进行全面的BRCA基因检测非常有必要性。本研究未发现具有明显始祖效应的BRCA突变，但一些重复突变及不明意义突变仍需进一步探索。（2）对于没有特殊癌症家族史的BRCA突变散发性卵巢癌患者，初治时腹水少、浆液性癌及对一线铂类化疗敏感可能为BRCA阳性的预测因素，对此类型卵巢癌患者优先进行突变检测可能提高BRCA突变检出率。（3）应重视对BRCA突变卵巢癌家系后代的适时检测及有效干预，以避免早发性癌症的发生。同时对消化系肿瘤、肺癌聚集家庭的基因检测及遗传咨询应将BRCA基因突变纳入考虑范围。