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摘要目的：<br>　　创伤性脑损伤(traumatic brain injury，TBI)是导致年轻人长期残疾和致死的常见病因之一，寻找可有效治疗TBI导致的持续性神经功能缺失的药物或干预手段对于TBI患者的康复具有重要意义。在已有的研究中，二甲双胍急性处理对急性脑损伤的影响存在争议，二甲双胍慢性处理的首次给药时间均未超过急性脑损伤后的24小时，其促进神经功能恢复的机制是否与直接激活中枢性的AMPK相关未见报道，且延迟性二甲双胍处理在创伤性脑损伤和其他类型急性脑损伤中的作用及其相关机制尚不清楚。本研究利用冷冻伤诱导的创伤性脑损伤模型(cryogenic traumatic brain injury，cTBI)，旨在探讨延迟性慢性二甲双胍处理对cTBI后，组织修复及神经功能恢复的调节作用及机制。<br>　　方法：<br>　　为了探究上述目的，利用冷冻伤诱导的脑损伤模型(cTBI)造成雄性C57BL/6小鼠右侧大脑皮层(运动感觉区域)损伤。cTBI后，每日给予腹腔注射不同剂量(20、50或100mg/kg/d)二甲双胍处理，持续14d，直到取材当日。在不同时间段1-2d、1-10d、3-10d、5-12d和5-28d给与100mg/kg/d二甲双胍处理。在3-10d内，脑室注射CompuondC(40μg/mouse/d)5min之后给与腹腔注射100mg/kg/d二甲双胍处理，并在14d取材。利用平衡木实验，步态测试评价小鼠的运动功能；利用甲苯胺蓝染色测定脑梗死体积；利用Westernblot检测损伤侧皮层p-AMPK的表达变化；利用免疫荧光检测脑梗死周边区胶质疤痕面积，轴突再生相关蛋白Growassociatedprotein43(GAP-43)的表达，血管发生及激活态小胶质细胞的数量。<br>　　结果：<br>　　结果表明，损伤后1-14d给予100mg/kg/d二甲双胍处理可显著改善平衡木滑步率和步态测试中的运动功能，减少脑梗死体积。1-10d或3-10d二甲双胍(100 mg/kg/d)处理可显著改善cTBI后7d和14d时小鼠运动功能，并显著减少术后14d时的梗死体积。随着时间窗进一步扩大，二甲双胍(100 mg/kg/d)处理的时间从术后5d开始持续至两周，也可显著改善小鼠运动功能。此外，与cTBI组相比，3-10d和5-28d二甲双胍处理组术后14d或28d梗死周边区的p-AMPK表达、GAP-43(轴突再生蛋白标志物)以及血管发生数量显著升高，胶质疤痕的面积和激活态小胶质细胞数量显著减少。脑室注射AMPK抑制剂CompoundC(40μg/mouse/d)逆转了上述二甲双胍的恢复作用。<br>　　结论：<br>　　延迟性二甲双胍处理可促进cTBI后的神经功能恢复并减少脑梗死体积，且其具有长达数天的治疗时间窗。延迟性二甲双胍处理的保护机制与通过激活中枢AMPK促进轴突再生及血管发生、抑制胶质疤痕形成及减少小胶质细胞过度活化有关。