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摘要研究背景<br>　　心肾综合征是指“心脏和肾脏中一个器官的急性或慢性功能障碍，可能诱发另一器官的急性或慢性功能障碍”的一类疾病。心肾综合征基于首先受损的器官和损伤的急慢性程度被分为五种类型，其中Ⅱ型被定义为慢性的心脏功能障碍引起的慢性肾脏功能障碍。伴随着心力衰竭加重，该疾病会进一步导致利尿抵抗和肾功能恶化。研究者习惯于将Ⅱ型心肾综合征的产生原因归咎于左心衰竭，那么肺动脉高压引起的右心功能障碍是否也能够诱导肾脏功能损伤而产生Ⅱ型心肾综合征？如果可以，那背后的分子机制又是什么？<br>　　肺动脉高压会导致右心功能不全和右心衰竭，也是终末期肾病死亡率的独立危险因素。肺血管阻力增加、右心室压力升高的小鼠会继发水钠潴留和全身水肿等肾功能损害的表现。临床上肺动脉高压的患者也会出现周围性水肿和腹水，并且随着肺动脉高压的进展，对利尿药的抵抗经常发生。肾脏与心脏双器官的联合损害不仅会影响心衰恶化时的诊断鉴别，而且使其治疗手段非常有限，目前对于心肾综合征治疗依然以缓解症状为主。因此需要寻找新的治疗靶点来更有效地解决肺动脉高压引起的右心功能障碍导致的Ⅱ型心肾综合征。<br>　　非编码RNA被证明有转录和转录后调控功能，能够参与和调节基因的表达过程。MicroRNA(miRNA)、longnon-codingRNA(lncRNA)、circularRNA(circRNA)都被认为和心血管疾病或肾脏疾病的发生发展有着密切的联系。miRNA也可以作为circRNA、lncRNA的竞争性内源性RNA(ceRNA)，竞争调节下游的信使RNA(mRNA)，从而调节心肾综合征的病理生理过程。这项研究旨在调查Ⅱ型心肾综合征中circRNA，miRNA和mRNA的转录组表达谱，并确定在右心功能障碍诱导的Ⅱ型心肾综合征中调节分子信号网络的潜在治疗靶标。<br>　　研究方法<br>　　本研究采用雄性C57BL/6小鼠经肺动脉缩窄诱发右心室功能障碍导致肾功能损伤的Ⅱ型心肾综合征模型，采用心脏超声、心导管、组织学染色等检查验证该模型合理性。我们通过全转录组测序获得了右心和肾脏组织中mRNA，miRNA和circRNA的表达谱。进行包括基因本体论分析，京都基因与基因组百科全书分析和共表达网络分析等的生物信息学分析。实时定量聚合酶链反应(qRT-PCR)用于验证转录组测序的结果。<br>　　研究结果<br>　　经肺动脉缩窄的小鼠发出严重的右心功能障碍，右室肥厚及纤维化明显，并且出现肾脏萎缩和以肌酐升高为代表的肾功能损害。全转录组测序后，在右心和肾脏组织中分别发现了显著差异表达的mRNA(心脏741个，肾脏86个)、miRNA(159个，29个)以及circRNA(233个，104个)。我们筛选并建立了负相关的miRNA-mRNA配对。GO和KEGG分析显示，差异调节的基因与纤维化、细胞增生信号传导通路和代谢通路显著相关。然后我们针对与纤维化、增殖和代谢途径，建立了相关的circRNA-miRNA-mRNA调控网络，网络预测了可能存在的ceRNA配对，诸如novel_circ_002631/miR-181a-5p/Creb1可能通过Ras、cGMP-PKG、PI3K-Akt等通路在纤维化中起到重要作用，而novel_circ_005533/miR-133a-3p/Hdac4等ceRNA配对则可能通过甲状腺素、鞘磷脂等代谢通路在代谢过程的转变中起到重要作用。<br>　　研究结论<br>　　在右心功能障碍引起的Ⅱ型心肾综合征中，显著改变的基因主要通过Ras、PI3K-Akt或cGMP-PKG通路参与心脏和肾脏细胞增殖和纤维化，通过PPAR、甲状腺素或鞘磷脂代谢通路参与代谢过程的改变。