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CD4+T细胞亚群在子宫内膜癌患者外周血、组织中的改变及各亚群之间相关性的探究

摘要子宫内膜癌(endometrial cancer)是女性生殖系统中常见的三大恶性肿瘤之一,它的发生发展是一个涉及多因素、多阶段的复杂生物过程,其中80%为无孕激素拮抗的雌激素刺激内膜导致的I型EC,既往的研究发现肥胖、高血压、2型糖尿病和多囊卵巢综合征等代谢综合征(Metabolic syndrome,MS)均为子宫内膜癌发病的危险因素,然而,要充分了解肿瘤的生物学行为,还必须了解癌细胞所处的微环境,包括免疫细胞(T淋巴细胞、B细胞、NK细胞等)、细胞因子、成纤维细胞等复杂成分构成,其中CD4+T淋巴细胞介导的细胞免疫,在肿瘤免疫中具有重要作用。随着对肿瘤免疫微环境的深入研究,发现肿瘤微环境与多种恶性肿瘤的发生、转移有着密切的联系。目前,CD4+T细胞及其细胞亚群与子宫内膜癌的研究尚处于起步阶段,CD4+T细胞亚群之间通过细胞因子维持着动态的免疫平衡,一旦平衡被打破便会导致炎症、自身免疫性疾病和肿瘤的发生。然而,EC患者中CD4+T细胞亚群之间是否具有相互作用的关系,以及CD4+T细胞亚群是否能促进EC进展的机制仍未可知,因此,基于以上问题为出发点,本研究将分四部分初步探讨子宫内膜癌患者外周血和组织中CD4+T细胞亚群的表达及各亚群之间的相关性。<br>  方法:<br>  ①收集351例子宫内膜癌患者的外周血的常规指标和临床病理特征,分析免疫炎性细胞指标与患者临床病理特征、预后的关系,并重点探讨F-NLR评分和F-PLR评分是否能作为预测EC患者预后的指标。<br>  ②采用质谱流式方法、qRT-PCR方法从T细胞表面标记物层面和转录因子水平层面探究正常内膜对照组(NC组)、不典增生组(AH组)和子宫内膜癌组(EC组)三组外周血中CD4+T细胞亚群比例变化,并初步探究外周血CD4+T细胞各亚群比例之间的相关性。<br>  ③采用质谱流式方法、qRT-PCR方法从T细胞表面标记物层面和转录因子水平层面探究正常内膜对照组(NC组)、不典增生组(AH组)和子宫内膜癌组(EC组)三组组织中CD4+T细胞亚群比例变化,并初步探究外周血CD4+T细胞各亚群比例之间的相关性。<br>  ④体外提取CD4+T细胞,与子宫内膜癌细胞株体外构建Transwell共培养模型,观察CD4+T细胞对子宫内膜癌细胞的迁移、侵袭能力的影响。<br>  结果:<br>  ①高F-NLR得分与病理类型为II型、G3分级、Ⅲ+Ⅳ期的子宫内膜癌患者关系更密切;高F-PLR得分与年龄≥60岁、绝经后状态、病理类型为Ⅱ型、Ⅲ+Ⅳ期和宫颈间质受累的EC患者关系更密切;对影响EC患者总体生存期和无瘤生存期的多因素分析提示:Ⅱ型EC、FIGO分期为Ⅲ+Ⅳ期、高F-NLR得分、高F-PLR得分是EC患者预后的独立危险因素。<br>  ②EC组外周血中Th1细胞及T-betmRNA表达水平较NC组明显降低,而Th2细胞及GATA3mRNA表达水平明显升高;EC组外周血中Th17细胞及RORγtmRNA表达水平较NC组明显升高,Treg细胞及FOXP3mRNA表达水平也明显升高;EC患者外周血中Th22细胞及AHRmRNA表达水平较NC组、AH组明显升高;各亚群之间相关性分析显示在EC组和AH组患者中Th1细胞表现出与Th2细胞具有正相关性,而在NC组中Th17细胞和Treg细胞之间呈现出正相关性。<br>  ③EC组和AH组中局部组织浸润Th1细胞及T-betmRNA表达水平要低于NC组;EC组中Th2细胞比例明显高于NC组,而GATA3mRNA表达水平在AH组和EC组中逐渐递增;EC组中Th17细胞比例及RORγtmRNA表达水平、Treg细胞比例及FOXP3mRNA表达水平和Th22细胞及AHRmRNA表达水平均要高于NC组;相关性结果显示EC组中Th1细胞与Th2细胞之间呈正相关性。<br>  ④Transwell共培养实验表明体外CD4+T细胞对子宫内膜癌Ishikawa细胞和KLE细胞的侵袭能力有一定程度的影响。<br>  结论:<br>  1.子宫内膜癌初始治疗前外周血F-NLR和F-PLR评分更高的患者可能是总体生存期(OS)和无瘤生存期(PFS)潜在不良预后的独立危险因素,结合免疫炎性指标F-NLR和F-PLR的新型分级系统可作为EC的预后指标。<br>  2.EC患者外周血和组织中Th1细胞及主要转录因子T-betmRNA表达水平较NC组要明显降低,Th2细胞及GATA3mRNA转录因子表达水平、Th17细胞及RORγtmRNA转录因子表达水平、Treg细胞及FOXP3mRNA转录因子表达水平、Th22细胞及AHRmRNA转录因子表达水平较NC组要明显升高,提示循环外周血和局部肿瘤微环境中Th1/Th2比例的失衡、Th17/Treg比例的失衡以及Th22细胞比例的异常可能都参与了EC患者疾病进展的过程。<br>  3.Transwell共培养模型发现,体外CD4+T细胞对子宫内膜癌Ishikawa细胞和KLE细胞的侵袭能力有一定程度的影响。

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