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摘要药物与药物输送系统主要通过两种方法结合起来：一是通过物理方法将药物分子直接封装入输送载体内；二是通过化学反应将药物分子与输送载体以共价键的方式进行偶联，并使该化学键在生理条件下能够发生断裂。共价键结合的方式可以让药物分子在体内循环时具有更强的稳定性，可避免药物的过早释放，又能够对特定的环境产生响应，实现药物的特异性释放，因此受到了广泛的关注。而一般的聚合物-药物偶联物，药物分子通常是以单体的形式进行直接聚合或采用后改性的方法偶联到聚合物骨架上的。这类将药物分子接在侧链上的方法，所存在的一个问题就是由于聚合物本身的分散性，我们只能从中得到一个药物分子数量的平均值。因此为了解决这个问题，我们需要结构信息更加明确的聚合物-药物偶联物来进行药物分子的输送。<br>　　在之前的研究工作中，已经报导了一系列能够被细胞摄取的、水溶性的刷状聚多肽。通过调节这类聚合物的分布状态以及带电性质，发现当聚合物呈单个分散链时，该聚合物能够有效地规避巨噬细胞的吞噬作用。而当聚合物自组装成纳米颗粒时，则会被巨噬细胞所吞噬，这也是纳米颗粒固有的一个问题。因此，为了避免巨噬细胞的吞噬作用并同时得到结构明确的药物输送体系，我们设计了一系列水溶性的聚合物-药物偶联物，其中只有一个药物分子位于聚合物的末端上，通过开环易位聚合反应来引入这个药物分子。首先，我们合成了一个含有紫杉醇分子的链转移剂，能够用来封端聚合反应中的聚合物分子，并同时将紫杉醇偶联到聚合物的末端上。接着我们将聚合物的单体结构设计为多肽分子，它们拥有良好的水溶性，并且能够直接利用氨基酸侧链来使单体带上不同种类和数量的电荷。这里，由于细胞膜表面带负电荷，因此我们设想带正电的刷状聚多肽-紫杉醇偶联物比起不带电荷或带负电的偶联物具有更高的细胞穿透能力，也能产生更强的细胞毒性。为了验证我们的假设，我们合成了一系列带有不同电荷和电荷数的多肽，分别为GGSGSGS、GGSGSGE、GGSGSGK、GGSGSGR和GGSGSGRR。目标聚合物则为末端连有紫杉醇同时被一个染料标记的带不同电荷性质的聚多肽，分别为poly(GGSGSGS)-Dye-PTX、poly(GGSGSGE)-Dye-PTX、poly(GGSGSGK)-Dye-PTX、poly(GGSGSGR)-Dye-PTX和poly(GGSGSGRR)-Dye-PTX。最后，在合成聚合物之后，我们还利用反相高效液相色谱成功分离出了高纯度的、直接连有一个染料分子和一个紫杉醇分子的目标聚合物，从而可以探究并比较这些结构较为明确的、呈单个分散的水溶性聚合物的生物活性。<br>　　在合成并纯化这些聚合物之后，我们对这些携带不同电荷的刷状聚多肽-紫杉醇偶联物在体外的生物活性进行了评估。我们利用了流式细胞仪来测量它们的细胞摄取能力并发现，比起带负电和不带电的聚多肽-紫杉醇偶联物，带正电的聚多肽-紫杉醇偶联物能够更有效地被细胞摄取。接着我们评估了这些聚多肽-紫杉醇偶联物的细胞毒性，发现所有未含有紫杉醇分子的聚合物均不含有毒性，这也表明了该类刷状聚多肽本身具有良好的生物相容性。另外，通过比较纯化后的聚多肽-紫杉醇偶联物的细胞毒性，我们发现带正电的聚合物偶联物的毒性明显高于带负电或不带电的聚合物偶联物，这也与流式所测得的结果相吻合。最后，我们还发现经过反相高效液相色谱纯化后的聚多肽-紫杉醇偶联物比未纯化之前明显拥有更高的细胞毒性，这是由于纯化后的聚合物中紫杉醇的含量更高。