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摘要目的：探索孕前及妊娠早期母体环境细颗粒物(fine particulate matter, PM2.5)暴露与早期妊娠丢失(early pregnancy loss, EPL)即胚胎停育的关联及敏感的暴露时间窗。了解正常早孕妇女和EPL患者全身性和母胎界面局部的氧化应激状态。初步明确PM2.5诱发正常早孕妇女和EPL患者全身性及母胎界面氧化应激的暴露-效应关系，在母体和组织水平上揭示PM2.5引起人类EPL的效应机制。<br>　　方法：第一部分，PM2.5与人类EPL关联的环境流行病学研究。采用病例-对照研究设计，于2017年7月至2018年7月，在天津市招募EPL病例组和正常早孕人流对照组研究对象共728例。构建天津市大气PM2.5的时间调整土地利用回归模型，估算每位研究对象围受孕期10个暴露窗，即受孕前4、2、1周，受孕后第1、2、3、4周，1~2、3~4和4周内的住址对应点位的平均环境PM2.5浓度。采用条件logistic回归模型，调整混杂因素后分析各暴露窗PM2.5浓度与EPL的关联。<br>　　第二部分，EPL和正常早孕妇女的全身性和母胎界面氧化应激水平。于人工流产术当日，收集并保存研究对象的空腹外周血及早孕绒毛组织样本。测定103对病例-对照的血清生物标志物和60对病例-对照的绒毛生物标志物。采用硫代巴比妥酸比色法测定脂质过氧化标志物丙二醛(MDA)含量；采用血浆铁还原能力法测定总抗氧化能力(T-AOC)；采用Bradford法测定早孕绒毛组织蛋白浓度。分析病例组和对照组之间各项生物标志物水平的差异，分析人口学特征对血清和绒毛氧化应激标志物的影响，以及各项生物标志物在血清和绒毛组织中含量的相关性。<br>　　第三部分，PM2.5对早孕妇女全身性和母胎界面氧化应激水平的影响。设置8个滞后暴露时间窗(即术前第8、7、6、5、4、3、2、1天)和7个累积暴露时间窗(即术前1~8、1~7、1~6、1~5、1~4、1~3、1~2天)，用于评估PM2.5急性暴露的滞后效应和累积效应。采用多变量线性回归模型，调整混杂因素后分析PM2.5浓度与生物标志物百分比变化之间的暴露-效应关系。比较两组间暴露-效应关系的差异。<br>　　结果：第一部分，研究个体在10个暴露窗的环境PM2.5浓度范围为29μg/m3至153μg/m3，表明PM2.5暴露存在较大的时空差异，且暴露窗的时间越短，PM2.5浓度的变异越大。受孕后4周内PM2.5暴露每增加10μg/m3，EPL的发生风险增加22%(OR=1.22;95%CI:1.02,1.46;p=0.027)。受孕后第2周PM2.5暴露每增加10μg/m3，EPL的发生风险增加13%(OR=1.13;95%CI:1.03,1.23;p=0.010)，调整相邻4个单周暴露窗的影响后为15%(OR=1.15;95%CI:1.04,1.27;p=0.005)。受孕前各暴露窗的PM2.5浓度与EPL的关联无统计学意义。<br>　　第二部分，病例组血清MDA含量的中位数(2.6μmol/L)高于对照组(2.1μmol/L)，T-AOC(791.0μmol/L)低于对照组(831.9μmol/L)，T-AOC/MDA(286.9)低于对照组(397.7)，差异均有统计学意义。病例组和对照组的血清MDA及T-AOC水平均随妊娠天数的增加而升高(p＜0.05)。病例组绒毛MDA含量的中位数(4.3μmol/g蛋白)高于对照组(2.7μmol/g蛋白)，T-AOC(526.1μmol/g蛋白)低于对照组(659.8μmol/g蛋白)，T-AOC/MDA(120.0)低于对照组(233.4)，差异均有统计学意义。病例组绒毛MDA以及对照组绒毛MDA和T-AOC均随妊娠天数的增加而升高(p＜0.05)，病例组绒毛T-AOC与妊娠天数的关联无统计学意义。病例组和对照组的绒毛MDA、T-AOC/MDA以及对照组的绒毛T-AOC水平均与其对应的血清标志物水平呈正相关，病例组绒毛T-AOC与血清T-AOC水平无明显线性关系。<br>　　第三部分，PM2.5与血清标志物间暴露-效应关系的最大滞后效应出现在lag-4即采血前第4天，PM2.5每增加IQR即40μg/m3，病例组血清MDA升高21%、T-AOC升高8%，对照组血清MDA升高19%、T-AOC升高10%，p值均小于0.001。采血前累积8天的病例组血清MDA随PM2.5增加而升高的程度大于对照组(51%vs.33%,p=0.029)，T-AOC/MDA随PM2.5增加而显著降低的持续时间比对照组长。PM2.5与绒毛标志物间暴露-效应关系的最大滞后效应亦出现在lag-4，PM2.5每增加IQR，病例组绒毛MDA升高167%，对照组绒毛MDA升高32%、T-AOC升高17%，p值均小于0.001。病例组绒毛MDA随PM2.5增加而升高的程度大于对照组、T-AOC升高的程度小于对照组、T-AOC/MDA降低的程度大于对照组，差异均有统计学意义。EPL患者血清和绒毛组织的氧化-抗氧化失衡和脂质过氧化损伤发生在PM2.5暴露后的2至7天。<br>　　结论：1.受孕后4周内暴露于环境PM2.5可增加EPL的发生风险，受孕后第2周可能是最敏感的暴露时间窗。<br>　　2.EPL与孕妇全身性和母胎界面的脂质过氧化水平升高、总抗氧化能力降低以及氧化-抗氧化失衡有关。<br>　　3.正常早孕妇女和EPL患者中，母体的脂质过氧化程度和氧化-抗氧化平衡状态与母胎界面同步。<br>　　4.正常早孕妇女全身性和母胎界面的氧化、抗氧化状态与环境PM2.5暴露呈正相关，但可维持氧化-抗氧化平衡。EPL患者则表现为与环境PM2.5暴露相关的氧化-抗氧化失衡和脂质过氧化损伤，提示个体抗氧化能力不足潜在地介导了PM2.5对EPL的影响。<br>　　5.PM2.5暴露对EPL妇女全身性及母胎界面氧化应激的滞后效应为2至7天，该发现为解释易感暴露窗提供了依据，即受孕后第2周的环境PM2.5暴露可诱发本周(囊胚着床期)及后续1周(器官发生期第1周)的全身性和母胎界面氧化应激而导致EPL。