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MicroRNA-186-5p对髓核细胞外基质退变机制的研究

摘要背景和目的<br>  椎间盘退变是全球一种非常常见的骨科疾病,我国60岁以上人群中椎间盘退变的发生率可达90%,可以引发疼痛与椎间盘突出。椎间盘退变的当前疗法包括保守和侵入性疗法。但是手术治疗中不可避免地会改变椎间盘的正常解剖结构,进而继发脊柱不稳,不但难以预防椎间盘退变,而且还存在促进椎间盘退变的可能。此外,保守治疗方法仅限于缓解由椎间盘退变引起的症状,不能恢复椎间盘的结构和功能。MicroRNA(miRNA)是一类微小的非编码单链RNA。越来越多的研究表明,miRNA与多种疾病的发生发展有关,例如肿瘤,阿尔茨海默病与骨关节炎。此外,大量研究发现miRNA参与调节多种细胞生物学过程,包括凋亡,增殖和衰老等。MiRNA通过与其目标mRNA的3'端非翻译区(3'-UTR)碱基配对来抑制翻译延长或诱导mRNA降解来沉默蛋白质表达。有研究表明,miRNA-186-5p(miR-186-5p)可提高软骨细胞存活率,促进膝骨关节炎软骨细胞增殖并抑制软骨细胞凋亡,恢复miR-186-5p可能是膝骨关节炎的未来治疗策略。本研究的目的是研究在退变髓核细胞外基质中miR-186-5p的表达水平及评估miR-186-5p对退变椎间盘中髓核细胞外基质的影响,并探讨该过程的可能机制。<br>  方法<br>  从组织样本中获取原代细胞,培养用于后续实验。通过转染miR-186-5p模拟物(miR-186-5p)和抑制物(miR-186-5p-in)来实现退变髓核细胞中miR-186-5的过表达与抑制。利用实时荧光定量聚合酶链式反应(qRT-PCR)与蛋白质印迹法(western blot)分别检测II型胶原(typeⅡcollagen),聚集蛋白聚糖(aggrecan),A解聚素和金属蛋白酶及血小板反应蛋白基序4(ADAMTS4)和基质金属蛋白酶13(MMP-13)的mRNA表达与蛋白表达。使用双荧光素酶报告基因实验分析miR-186-5p是否可以结合潜在靶基因SIRT6。<br>  结果<br>  与对照组相比,椎间盘退变患者的髓核组织中的miR-186-5p表达显著上调。在退变椎间盘髓核细胞中,miR-186-5p过表达导致typeⅡcollagen和aggrecan的表达水平减少,ADAMTS4和MMP-13的表达水平增加;敲低miR-186-5p可明显导致typeⅡcollagen和aggrecan的表达水平增加,ADAMTS和MMP-13的表达水平降低。同时我们也证实了SIRT6是miR-186-5p的一个直接靶基因。最后,抑制miR-186-5p引起的细胞外基质成分表达升高作用能够被SIRT6特异性干扰RNA(si- SIRT6)所逆转。<br>  结论<br>  我们的研究结果表明,miR-186-5p在退变髓核组织表达差异显著,表明miR-186-5p可能在椎间盘退变的发生与进展中发挥重要的作用。我们发现,miR-186-5p可以调节髓核细胞外基质的分解代谢,从而影响椎间盘退变的疾病进展。MiR-186-5p抑制作用通过增加SIRT6的表达来缓解退变椎间盘髓核细胞外基质降解,阐明了miR-186-5p影响退变椎间盘髓核细胞外基质的具体作用机制。通过抑制miR-186-5p表达水平上调来缓解髓核细胞外基质降解可能是椎间盘退变治疗和预防的新策略,扩宽了我们认识疾病的范围。

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